肺動脈高壓治療藥物司來帕格

鐘冬祥 張源 管麗華 周達新

摘 要 肺動脈高壓是一類肺動脈壓力和肺血管阻力進行性升高，最終可致右心功能衰竭和患者死亡的預后極差的惡性心血管系統疾病。近年來，靶向治療藥物的應用大大改善了肺動脈高壓患者的癥狀與預后。其中，司來帕格作為第一種獲準上市的口服前列環素受體激動劑，其在肺動脈高壓治療中的作用越來越受到重視。本文就司來帕格的作用機制、藥代動力學、臨床研究和應用現況作一概要介紹。

關鍵詞 肺動脈高壓 司來帕格 治療

中圖分類號：R972.4； R543.2 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）19-0006-04

基金項目：上海市科學技術委員會項目“VitaFlow經導管主動脈瓣膜系統上市后臨床研究評價”（19DZ1930202）

Selexipag in the treatment of pulmonary arterial hypertension

ZHONG Dongxiang， ZHANG Yuan， GUAN Lihua， ZHOU Daxin

（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Pulmonary arterial hypertension is a kind of malignant cardiovascular disease characterized by progressive increase of pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance， which eventually leads to right heart failure and death. In recent years， targeted drugs have greatly improved the symptoms and prognosis of patients with pulmonary arterial hypertension. Selexipag， as the first approved oral prostacyclin receptor agonist， more and more attention has been paid to. In this paper， the mechanism， pharmacokinetics and clinical application of selexipag are reviewed.

KEy wORDS pulmonary arterial hypertension； selexipag； treatment

肺動脈高壓是一類肺動脈壓力和肺血管阻力進行性升高，最終可致右心功能衰竭和患者死亡的惡性心血管系統疾病，預后極差。肺動脈高壓的發病機制尚未完全明確，目前認為肺血管的收縮與舒張失衡、原位血栓形成、內皮和平滑肌的異常增殖、炎性反應以及肺小動脈的重構在其中起著重要作用[1]。現已被臨床證實有效的肺動脈高壓靶向治療藥物有3大類，分別是前列環素及其類似物、內皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonists， ERA），以及針對一氧化氮途徑的磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase type 5， PDE5）抑制劑和可溶性鳥苷酸環化酶激動劑，它們的臨床應用顯著改善了肺動脈高壓患者的癥狀與預后[2]。其中，口服前列環素受體激動劑司來帕格在肺動脈高壓治療中的作用越來越受到重視。本文就司來帕格的作用機制、藥代動力學、臨床研究和應用現況作一概要介紹。

1 作用機制

前列環素是前列腺素家族成員，其在維持機體內環境平衡和多個器官系統的各項生理學功能方面起著重要作用[3]。前列環素可結合并激活血管平滑肌細胞表面的前列環素受體，進而產生血管平滑肌舒張和抗血管平滑肌細胞增殖作用[4-6]。

2007年Asaki等[7]首次描述了一種對前列環素受體有激動劑活性、但無典型前列環素結構的化合物（BMY-42393），后者隨后被改造成具有更佳代謝穩定性和激動劑效力的化合物12b（MRE 269、ACT-333679）和化合物26a（NS-3047、ACT-29398），其中化合物26a是化合物12b的口服前體藥物，也就是司來帕格[8]。司來帕格是第一種獲得批準的靶向于前列環素途徑的口服非前列環素類前列環素受體激動劑[9]。司來帕格與其主要活性代謝產物ACT-333679均能高度選擇性地與前列環素受體結合，進而產生擴張血管、抗血管平滑肌細胞增殖和抗血管纖維化作用[3， 6]。Kuwano等[10]發現，在野百合堿誘導的肺動脈高壓大鼠模型中，司來帕格能顯著降低肺動脈中膜厚度，保護肺動脈內皮功能，降低右心室壁厚度。此外，司來帕格能擴張大、小肺動脈，而貝前列素和伊洛前列素擴張小肺動脈的效果不明顯，且司來帕格治療組大鼠的存活率也顯著更高。這是因為司來帕格是高選擇性的前列環素受體激動劑，貝前列素和伊洛前列素等前列環素類似物則還會激動其他前列腺素受體，如前列腺素E受體-3、前列腺素E受體-1，故同時具有一定的血管收縮作用[10-11]。

體外實驗顯示，司來帕格的活性代謝產物ACT-333679激動前列環素受體的作用較司來帕格強約37倍。即使在司來帕格的血藥濃度達到穩態后，ACT-333679的前列環素受體激動作用仍較司來帕格強3 ～ 4倍[12]。因此，目前認為ACT-333679是司來帕格藥理作用的主要貢獻者。

2 藥代動力學

司來帕格口服后能被迅速吸收，并經羧酸酯酶-1水解轉化為藥理活性更強的代謝產物ACT-333679，后者在司來帕格口服后15 min就可在血漿中檢測到[3]。司來帕格及其活性代謝產物ACT-333679的藥代動力學性質均呈劑量比例性，無論是單劑量（≤800 μg）還是多劑量（2次/d、≤1 800 μg/次）給藥[13-14]。司來帕格和ACT-333679口服后分別于1 ～ 3和3 ～ 4 h達到血藥峰濃度，達到穩態血藥濃度則需3 d[13-14]。由于存在首過效應，司來帕格口服后的絕對生物利用度為49.4%[15]。與空腹服用相比，進食時服用會延長司來帕格被吸收的時間，但不影響司來帕格的作用和效果，且能提高患者對司來帕格的耐受性。因此，建議司來帕格在進食時服用。在2次/d口服的情況下，司來帕格和ACT-333679的終末半衰期分別為0.8 ～ 2.5和6.2 ～ 13.5 h[16]。司來帕格及其代謝產物大部分通過糞便排泄，小部分通過尿液排泄[16-17]。