口腔膜劑材料與制備方法研究進(jìn)展

徐環(huán)斐 ，何淑旺，吳麗莎，郭 偉，程中偉，顏世強(qiáng) , ,＊

（1. 青島科技大學(xué)，山東 青島 266042；2. 山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司，山東 威海 264300；3. 威海海洋職業(yè)學(xué)院，山東 威海 264300）

作為患者最易接受的給藥方式之一，口服給藥在臨床上具有用藥安全，使用簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前市場(chǎng)上近60 %的藥物通過(guò)口服給藥的方式使用。常見(jiàn)口服制劑如片劑、丸劑、膠囊劑等對(duì)于口服困難的患者如兒童和老人，及需服藥但會(huì)產(chǎn)生抵抗情緒的患者如精神病患者帶來(lái)諸多不便。為克服傳統(tǒng)口服制劑的用藥不足，通過(guò)口腔經(jīng)黏膜給藥是許多藥物給藥的新途徑和新方案，基于黏膜黏附的口腔膜劑成為局部或全身遞送目標(biāo)藥物分子的理想劑型。

口腔膜劑一般為薄片狀可置于口腔或舌下，給藥后經(jīng)唾液潤(rùn)濕并黏附在給藥部位，膜劑溶解或分散從而釋放藥物[1]。口腔膜劑與傳統(tǒng)的藥物制劑相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）口腔膜劑給藥方便，無(wú)需水送服，且黏附后不易吐出，患者順應(yīng)性好，尤其適合兒童、老年人和具有嘔吐癥狀的吞咽困難患者服用；（2）口腔膜劑服用后可快速溶解，且一部分藥物可通過(guò)黏膜直接進(jìn)入血液系統(tǒng)，避免首關(guān)效應(yīng)、從而使藥物有更高的生物利用度；（3）口腔膜劑通過(guò)成膜材料等輔料的改變，能改變給藥效率，起到速釋、緩釋等不同釋放效果，對(duì)藥物治療效果的控制有重要的意義；（4）口腔膜劑通過(guò)單劑量包裝能很好地保證藥物的穩(wěn)定性和劑量的準(zhǔn)確性；（5）口腔膜劑體積小、質(zhì)量輕，方便攜帶、貯存和運(yùn)輸。

近年，成膜材料和制備工藝不斷發(fā)展，但目前關(guān)于口腔膜劑的文獻(xiàn)綜述主要側(cè)重于口腔膜劑的質(zhì)量控制、給藥系統(tǒng)、制備方法、包裝與性能評(píng)價(jià)、上市藥物概況和市場(chǎng)與臨床優(yōu)勢(shì)等方面[2-7]。本文著重對(duì)制備口腔膜劑的天然高分子聚合物和口腔膜劑的制備方法進(jìn)行綜述。

1 制備口腔膜劑的天然高分子聚合物

天然高分子聚合物因其具有來(lái)源廣泛、價(jià)格低廉、生物相容性好、可生物降解等諸多優(yōu)點(diǎn)，而被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥行業(yè)。天然聚合物如多糖和蛋白質(zhì)可單獨(dú)使用或與其他合成、半合成聚合物混合使用，以實(shí)現(xiàn)更好的機(jī)械性能、黏膜黏附性能和快速崩解性能[8]。近年，天然高分子聚合物在口腔膜劑的制備中應(yīng)用廣泛，為膜劑的研究和生產(chǎn)提供了新思路（圖1）。

圖1 制備口腔膜劑的天然高分子聚合物

1.1 淀粉類天然高分子聚合物

淀粉中的支鏈淀粉被廣泛用于口腔膜劑的制備[9]。采用澆鑄法或溶劑蒸發(fā)使多糖形成圓形薄膜，通過(guò)調(diào)節(jié)多糖的濃度控制薄膜的厚度。藥物的存在影響成膜性能，形成的多糖薄膜在溶解介質(zhì)中易溶脹，釋放出摻入的化合物，隨后藥物崩解。羥丙基-β-環(huán)糊精/聚環(huán)氧乙烷混合物用于親水性藥物的口腔膜劑制備[10]，采用聚環(huán)氧乙烷/羥丙基-β-環(huán)糊精混合物制備的薄膜表現(xiàn)出良好的藥物負(fù)載及釋放能力，尤其在親水性藥物口腔黏膜的載藥釋藥能力方面表現(xiàn)突出。

1.2 纖維素類天然高分子聚合物

纖維素是自然界中分布最廣、含量最多的一種多糖，與淀粉相比，其不易溶于水和一般的有機(jī)溶劑，是植物細(xì)胞壁的主要組成部分。羧甲基纖維素、甘油、山藥黏液和氧化鋅納米顆粒制備口腔膜劑[11]，采用此法制備的口腔薄膜備較好的形態(tài)、流變性能、機(jī)械性能和阻隔性能，并有明顯的抗菌活性。微晶纖維素和納米晶纖維素用于口腔膜劑的制備[12]，將鹽酸多奈哌齊與羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和納米纖維素等多種纖維素衍生物制備成口服快速分散膜，體外/體內(nèi)快速釋放研究結(jié)果表明，采用此法制備的鹽酸多奈哌齊口服快速分散膜可用于阿爾茨海默病的治療。

1.3 黏多糖類天然高分子聚合物

殼聚糖、透明質(zhì)酸可組裝成遞送支架用于制備口腔膜劑[13]，二者通過(guò)逐層組裝的方式制備具有黏膜黏附性和分散性的口腔膜劑，此口腔膜劑對(duì)人類上皮細(xì)胞無(wú)害。基于殼聚糖和藻酸鹽薄膜的生物材料制備口腔膜劑[14]，在薄膜澆鑄之前，將藥物直接添加到分離多糖的懸浮液或由它們的混合物形成的聚電解質(zhì)復(fù)合物。藥物加入通常會(huì)增加薄膜的不透明度并減少薄膜對(duì)液體的吸收，熱重分析表明藥物與膜劑成分之間發(fā)生了相互作用。利用殼聚糖、明膠和角蛋白制備負(fù)載氫化可的松琥珀酸鈉口腔膜劑[15]，通過(guò)優(yōu)化殼聚糖和明膠比例，評(píng)估薄膜的機(jī)械性能、溶脹能力、吸水率、穩(wěn)定性和生物降解性，結(jié)果表明，角蛋白是氫化可的松琥珀酸鈉釋放的速率控制者。殼聚糖/普魯蘭多糖復(fù)合納米纖維用于制備阿司匹林口腔膜劑[16]，結(jié)果表明，隨著殼聚糖用量增加，溶液的黏度、電導(dǎo)率、熔點(diǎn)和玻璃化溫度升高；天然高分子之間的氫鍵作用加強(qiáng)了膜劑性能，該膜在水中可于60 s內(nèi)完全溶解。

1.4 膠類天然高分子聚合物

卡拉膠是一種親水性膠體，化學(xué)結(jié)構(gòu)是由半乳糖及脫水半乳糖所組成的多糖類硫酸酯的鹽。基于西米淀粉和卡拉膠的復(fù)合薄膜的機(jī)械性能與明膠相當(dāng)，可代替明膠口腔膜劑[17]，其透濕性低于明膠，溶解度高于明膠，在較高的相對(duì)濕度下比明膠更穩(wěn)定。瓊脂是目前用途最廣泛的海藻膠之一。瓊脂/黏蛋白作為仿生黏合劑用于制備口腔膜劑[18]，黏附性較好。采用聚乳酸乙醇酸作為仿生黏合劑制備口腔膜，此口腔膜劑有較合適的pH值、較高的藥物包封效率和藥物負(fù)載量；負(fù)載不同濃度的克霉唑的釋放試驗(yàn)，結(jié)果表明，有良好的控釋潛力。

除了以上兩種常用膠，其他膠也被用作口腔膜劑的制備。如，純化腰果膠作為黏膜黏附劑，制備用于治療口腔念珠菌黏膜黏附口腔片[19]，平均重量為 329 mg，硬度為9.8 kgf，脆碎度為0.2 %，載藥均勻性較好；釋放藥量足以抑制真菌生長(zhǎng)，達(dá)到良好的治療效果。

2 口腔膜劑的制備技術(shù)

膜劑的傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝包括最常用的溶劑澆鑄法、熱熔擠出法、半固體溶劑澆鑄法、固體分散擠壓法和滾圓法等。近年，隨著高分子成膜材料的發(fā)展和制劑工業(yè)技術(shù)的提高，口腔膜劑的制備工藝與水平也在不斷提高。目前的發(fā)展方向是采用工藝更綠色、操作更簡(jiǎn)便的制備技術(shù)實(shí)現(xiàn)口腔膜劑的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)（圖2）。

圖2 口腔膜劑工藝技術(shù)

2.1 旋涂技術(shù)

將藥物摻入各種聚合物組合物中，篩選用于口腔應(yīng)用的無(wú)定形固體分散體膜。一級(jí)動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明，模型藥物的釋放動(dòng)力學(xué)較好；使用多種表征手段評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，該膜劑在室溫下儲(chǔ)存一定時(shí)間后仍有較好的穩(wěn)定性[20]。

2.2 熔融擠出技術(shù)

基于雙螺桿擠壓的熔融擠出技術(shù)[21]，采用羥丙基纖維素作為成膜聚合物，羥丙基甲基纖維素作為藥物釋放阻滯劑和聚乙二醇作為增塑劑，響應(yīng)面法研究制劑組成對(duì)膜劑理化性質(zhì)和藥物釋放特性的影響，結(jié)果表明，體外藥物釋放百分比與羥丙基甲基纖維素含量直接相關(guān)。

2.3 溶劑流涎技術(shù)

溶劑流延法常選用接枝共聚物作為增溶劑和成膜劑，同時(shí)輔以更強(qiáng)親水性和具有黏膜黏附性的聚合物制備口腔膜劑[22]。此法可制備載有先進(jìn)藥物的雙聚合物口腔薄膜，雙聚合物膜優(yōu)于單一聚合物對(duì)照膜的抗侵蝕性和黏膜黏附性能。

2.4 3D打印技術(shù)

熔融沉積建模3D打印技術(shù)[23]，采用殼聚糖作為滲透和黏膜黏附增強(qiáng)劑，制備基于聚乙烯醇的口腔膜，實(shí)現(xiàn)了單向藥物釋放，并評(píng)估了薄膜的結(jié)構(gòu)完整性和劑量均勻性和機(jī)械性能；研究還對(duì)制備的口腔膜進(jìn)行體外評(píng)估，包括膜的水合能力、藥物在整個(gè)限制層的擴(kuò)散和在唾液中的釋放曲線。

2.5 快速一步交聯(lián)技術(shù)

快速一步交聯(lián)法制備口腔膜劑時(shí)[24]，比較非平衡壓力等離子體與使用傳統(tǒng)的化學(xué)交聯(lián)劑，結(jié)果表明，等離子體處理為一種有效且快速的替代方法，易于擴(kuò)大規(guī)模。

2.6 離子凝膠技術(shù)

離子凝膠法制備口腔膜劑時(shí)[25]，采用三聚磷酸鈉作為交聯(lián)劑制備負(fù)載胰島素的殼聚糖納米顆粒，并將其分散于膜中；此法制備的口腔膜劑的重量、厚度、pH值、黏膜黏附性均較佳，藥物在納米顆粒和薄膜中可穩(wěn)定3個(gè)月，其釋放受薄膜納米粒子控制。

2.7 靜電紡絲技術(shù)

將鹽酸利多卡因和利多卡因堿摻入電紡貼劑中，評(píng)估兩種藥物組合物的藥物滲透差異，結(jié)果表明，含鹽酸利多卡因的靜電紡絲貼片釋放的利多卡因明顯快于利多卡因基礎(chǔ)貼片，并保留了生物活性。黏膜黏附電紡貼片可用作快速吸收和持續(xù)麻醉藥物遞送的載體，以預(yù)防或治療口腔疼痛[26]。

2.8 乳化技術(shù)

采用自微乳化技術(shù)可制備負(fù)載維生素D3的薄膜，其中嵌入了自微乳液液滴。此膜劑機(jī)械性能較好，厚度166.7 μm，抗拉強(qiáng)度38.45 MPa，伸長(zhǎng)率23.38 %，耐折度大于200次；再溶于水后可自發(fā)形成微乳液，粒徑為181.2 nm，zeta電位為16.1 mV，崩解時(shí)間約18 s[27]。

綜上，越來(lái)越多的新型技術(shù)用于制備口腔膜劑，這些技術(shù)的使用范圍、使用對(duì)象、使用條件等不盡相同，如何更高效地利用新型技術(shù)制備更優(yōu)質(zhì)的口腔膜劑是未來(lái)的研究方向之一。

3 小結(jié)與展望

口腔膜劑作為一種藥物新型快速釋放制劑，給藥無(wú)需飲水送服，特別適合旅行攜帶使用；口腔膜劑可通過(guò)口腔黏膜或舌下組織經(jīng)唾液潤(rùn)濕迅速崩解溶解隨之快速吸收進(jìn)入血液循環(huán)，特別適用于需要快速起效的急癥，例如暈動(dòng)病、過(guò)敏性疾病的突然發(fā)作、支氣管炎或哮喘的突然發(fā)作等。口腔膜劑目前上市的藥物雖然不多，但其作為新型制劑在患者人群中有著良好的聲譽(yù)和廣闊的市場(chǎng)前景。

近年來(lái)隨著矯味掩味技術(shù)、納米技術(shù)、新型成膜材料及制備工藝的不斷發(fā)展，口腔膜劑的可選用藥物范圍得到了進(jìn)一步擴(kuò)展。隨著各項(xiàng)研究的深入，口腔膜劑在精神分裂癥、阿爾茨海默病、糖尿病、高血壓、偏頭痛、過(guò)敏免疫療法、尼古丁依賴和止痛藥物依賴等領(lǐng)域顯示出其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，并可望在疫苗、多肽、蛋白藥物研究方面獲得新突破。