重癥急性胰腺炎患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)啟動(dòng)成功的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素

趙永生，李欣欣，寇佳琪，孔令雪，趙慶華，任為正，何 蕾

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 肝膽胰外科醫(yī)學(xué)部重癥醫(yī)學(xué)科，解放軍總醫(yī)院肝膽外科研究所，全軍數(shù)字肝膽外科重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100853

重 癥 急 性 胰 腺 炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床常見(jiàn)的一種急腹癥，具有起病急、進(jìn)展快、病情重、預(yù)后差等特點(diǎn)[1]。SAP的傳統(tǒng)治療方式包括禁食和腸外營(yíng)養(yǎng)，但近年來(lái)研究表明早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以改善患者預(yù)后[1-2]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療符合生理機(jī)制，可維持腸道正常的機(jī)械、生物及免疫屏障，刺激腸道收縮并釋放免疫調(diào)節(jié)因子，在維持腸道完整性的基礎(chǔ)上有效抑制機(jī)體氧自由基損傷及全身炎癥反應(yīng)，防止細(xì)菌及內(nèi)毒素移位[2-7]。與腸外營(yíng)養(yǎng)支持相比，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可降低患者感染率、減少住院時(shí)間、改善預(yù)后[3,8]。近年多數(shù)指南均強(qiáng)調(diào)早期啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[8-10]。但對(duì)于存在禁忌證的患者，早期啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可能難以耐受，甚至加重腹脹、腹瀉等情況，導(dǎo)致不得不停止腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[11]；如患者出現(xiàn)手術(shù)指征，也會(huì)暫停腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)備術(shù)[8]。因此SAP患者住院期間，通常會(huì)多次停止和重新啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。本文回顧性研究解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心重癥胰腺炎患者的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療情況，通過(guò)對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式、時(shí)機(jī)，以及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式、時(shí)機(jī)與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)成功率的關(guān)系進(jìn)行分析，總結(jié)SAP患者的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療經(jīng)驗(yàn)，以期為臨床提供有益的參考。

資料和方法

1 資料 選取2019年1月1日- 12月31日解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心肝膽胰外科醫(yī)學(xué)部收治的診斷為SAP的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合SAP診斷的患者；2)SAP符合急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴有持續(xù)(＞48 h)的器官功能衰竭。器官功能衰竭使用改進(jìn)的Marshall評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，定義如下。循環(huán)功能 不 全：補(bǔ) 液 后 收 縮 壓＜90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPA)；肺功能不全：PaO2/FiO2＜301；腎功能不全：補(bǔ)液后肌酐水平＞1.8 mg/dL[8,12]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)復(fù)發(fā)性胰腺炎；2)慢性胰腺炎急性發(fā)作。

2 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方案 營(yíng)養(yǎng)途徑包括口服和管飼，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)種類(lèi)包括單糖以上的食物或營(yíng)養(yǎng)制劑[7,13-14]。經(jīng)口進(jìn)食患者采用頓服方式，日間給予4餐，夜間按需服用。對(duì)于管飼患者，模擬經(jīng)口進(jìn)食頓服方式采用間斷鼻飼泵輸注，進(jìn)食4 h，暫停2 h，讓胃腸道休息，隨后給予胃腸減壓，記錄引流量。觀察進(jìn)食后患者的癥狀和體征，每日評(píng)估耐受情況以及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)和B型鈉尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。對(duì)于不耐受患者逐步調(diào)整腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)種類(lèi)、給予劑量和途徑等。

3 方法 按照腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)是否成功分為成功組和失敗組。同一個(gè)患者每次開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)均定義為一個(gè)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)事件，同一個(gè)患者允許多次腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，觀察每次腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)成功與否。本研究中，成功定義為觀察終點(diǎn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受，沒(méi)有被迫停用(即便調(diào)整了腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)種類(lèi)、劑量或途徑)；失敗定義為觀察期內(nèi)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不耐受，即便72 h內(nèi)反復(fù)調(diào)整腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)種類(lèi)、速度、溫度、途徑等依然不能耐受口服或管飼。不耐受定義為給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)后出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉或腹脹等患者不能忍受的癥狀，或胃腸減壓量大于給予的鼻飼量，特別是針對(duì)不能主觀表述的患者。除外不能耐受的患者均定義為耐受。收集SAP患者入院后給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間、72 h后耐受情況、患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、住院時(shí)間、ICU時(shí)間、發(fā)病至收治時(shí)間、入院后是否經(jīng)微創(chuàng)手術(shù)干預(yù)介入治療和開(kāi)放手術(shù)治療、進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)次數(shù)、是否接受床旁血濾治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)、是否使用呼吸機(jī)、發(fā)病到腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、住院到腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)開(kāi)始時(shí)體溫、心率、B NP、CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R Studio.Inc.Version 1.1.456軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布連續(xù)變量以xˉ±s表示，非正態(tài)變量使用中位數(shù)(四分位數(shù))，組間比較分別使用兩樣本t檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。分類(lèi)變量以例數(shù)和百分比表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。通過(guò)單因素多因素回歸分析臨床指標(biāo)與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)結(jié)局的關(guān)系。建立非條件logistic回歸模型，以狀況為應(yīng)變量，所有自變量參考正常值進(jìn)行二分類(lèi)轉(zhuǎn)化。單因素logistic回歸中P＜0.10的指標(biāo)納入多元logistic回歸 模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者基本情況 共收治符合SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)患者35例，住院期間進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)109例次，成功78例次，成功率71.6%。其中男性65例次(59.63%)，女性44例次(40.37%)，中位年齡數(shù)46歲(IQR：36，62)。與成功組相比，失敗組年齡較大、使用呼吸機(jī)次數(shù)較多、發(fā)病至腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間較短、體溫較高、CRP較高、心率較快(P＜0.05)，其他指標(biāo) 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2 成功應(yīng)用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的關(guān)聯(lián)因素單因素分析 建立非條件logistic回歸模型，為提高統(tǒng)計(jì)效率并使回歸結(jié)果清晰，經(jīng)臨床和統(tǒng)計(jì)人員商議，所有自變量均進(jìn)行兩分類(lèi)轉(zhuǎn)化，連續(xù)數(shù)值指標(biāo)參考正常值上/下限進(jìn)行分段，各變量賦值見(jiàn)表2。回歸結(jié)果提示，年齡＞60歲(OR=0.23，95% CI：0.09～0.55，P=0.001)、呼吸機(jī)(OR=0.31，95% CI：0.11～0.76，P=0.015)、體溫＞37.3℃(OR=0.07，95% CI：0.02～0.20，P＜0.001)、心率＞100/min(OR=0.21，95% CI：0.08～0.49，P=0.001)、CRP＞0.8 mg/dL(OR=0.21，95% CI：0.03～0.81，P=0.047)與 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)失敗相關(guān)。發(fā)病到腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間＞28 d(OR=3.46，95% CI：1.40～8.54，P=0.007)與腸內(nèi)營(yíng) 養(yǎng)成功相關(guān)。見(jiàn)表2。

表 1 兩組急性胰腺炎患者一般及臨床資料Tab. 1 General and clinical characteristics of the two groups of SAP patients

表 2 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)事件成功的關(guān)聯(lián)因素單變量回歸分析Tab. 2 Univariate regression analysis for factors associated with the success initiation of enteral nutrition

表 3 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)成功的關(guān)聯(lián)因素多變量回歸分析Tab. 3 Multivariable regression analysis for factors associated with the success initiation of enteral nutrition

3 成功應(yīng)用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的關(guān)聯(lián)因素多因素回歸分析 以前述單因素logistic回歸模型(表2)中P＜0.10的指標(biāo)/因素為自變量。共有年齡等6個(gè)變量被納入回歸方程。提示體溫＞37.3℃(OR=0.07，95% CI：0.01～0.27，P＜0.001)與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)成功與 否獨(dú)立關(guān)聯(lián)。見(jiàn)表3。

討 論

對(duì)于重癥胰腺炎患者，長(zhǎng)期的禁食狀態(tài)和廣譜抗生素的使用會(huì)導(dǎo)致腸道菌群破壞、腸道功能不全等嚴(yán)重后果[4-5,10]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)有助于刺激腸道并維持其保護(hù)屏障，從而減少細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)并預(yù)防細(xì)菌易位和敗血癥[6,14]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)患者較全胃腸外營(yíng)養(yǎng)患者感染數(shù)更少、住院時(shí)間更短、死亡率更低[3,15]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)于胰腺炎患者的康復(fù)毋庸置疑，早期啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)也基本成為SAP治療共識(shí)，但在啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間截點(diǎn)上仍有爭(zhēng)議[2-4,8,15]。研究提示入院后12 h內(nèi)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)較困難，成功率低；并且入院12 h內(nèi)需全面評(píng)估和了解患者全身情況，很難立即實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。歐洲及美國(guó)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)推薦腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間分別為入院后24 h和48 h。研究表明入院后24 h和48 h內(nèi)接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的SAP患者感染病癥減少，多器官功能衰竭的概率降低[3,15-16]。解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心通常按照指南早期啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，但部分患者因病情變化、耐受不良等導(dǎo)致腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)降級(jí)甚至停用。我們回顧性分析了腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)啟動(dòng)失敗的相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)體溫升高、CRP升高和發(fā)病到啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間＜28 d的患者啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)易發(fā)生不耐受。

早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)并非適用于所有患者，如患者有嚴(yán)重腹脹、消化道出血、腸梗阻、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等情況，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)并不一定獲益[2-4,11,13]。胰腺炎患者是在炎癥活躍期應(yīng)用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，還是推遲至急性期消退仍存在爭(zhēng)議[11,13]。病情危重時(shí)，營(yíng)養(yǎng)治療會(huì)引起腹壓升高加重，腸黏膜缺血損傷加重，菌群移位，引發(fā)嚴(yán)重感染，多器官系統(tǒng)功能不全。Bakker等[9]的研究也對(duì)急性胰腺炎早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以保護(hù)腸黏膜的概念提出了挑戰(zhàn)，其實(shí)驗(yàn)并沒(méi)有證實(shí)早期鼻飼有益于存在高風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥的急性胰腺炎患者。本研究提示，體溫、BNP、CRP和白細(xì)胞等感染相關(guān)指標(biāo)與啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)失敗相關(guān)，而啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)腋溫在多因素回歸中成為啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示在炎癥反應(yīng)重、全身狀態(tài)差的情況下啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)失敗風(fēng)險(xiǎn)較高。值得注意的是，CRP＞0.8 mg/dL(OR=0.13，95%CI：0.01～0.83，P=0.056)盡管P＞0.05，但OR=0.13，提示其對(duì)預(yù)后可能具有一定的影響，但受限于樣本量未能產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的影響需進(jìn)一步研究明確。

部分學(xué)者認(rèn)為，在病程早期不適宜實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者，可以首先實(shí)施腸外營(yíng)養(yǎng)，逐漸過(guò)渡或聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。尤其是患者病情危重、存在腹腔間隔室綜合征時(shí)，強(qiáng)行給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)失敗率高，宜在患者病情穩(wěn)定后再盡早行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療[2-4]。不同文獻(xiàn)的一致看法是個(gè)體化差異決定了SAP患者早期營(yíng)養(yǎng)的實(shí)施，不能一概而論。應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體化差異及病程特點(diǎn)選擇具體的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)機(jī)及方式[2-4]。因此評(píng)估患者很重要。患者在不同的病程階段入院接受治療，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的可行性都需要盡早進(jìn)行評(píng)估。經(jīng)評(píng)估可試行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者，再選擇個(gè)體化方案，包括途徑、種類(lèi)、速度等，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，定時(shí)評(píng)估和調(diào)整，提高成功率[2,17]。解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心治療過(guò)程中通常遵守指南治療原則，在患者入院后即進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，依據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果確定個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)方案。對(duì)于沒(méi)有明顯腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)禁忌證的患者，即在入院后24 h內(nèi)啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，并根據(jù)患者一般狀態(tài)和耐受情況調(diào)整營(yíng)養(yǎng)策略和實(shí)施方案。具體包括調(diào)整腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)途徑、種類(lèi)、輸注速度等。經(jīng)反復(fù)調(diào)整仍無(wú)法耐受的患者，則暫停使用。隨后積極系統(tǒng)性治療，調(diào)整患者狀態(tài)，為實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)創(chuàng)造條件。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病至腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)發(fā)熱與患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)成功與否相關(guān)，發(fā)病至腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)＞28 d是腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)成功的保護(hù)性影響因素，盡管其在多元回歸時(shí)P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也就是說(shuō)發(fā)病至開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間與患者啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)成功相關(guān)，而并非入院至開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間。這只能提示病程后期患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)成功的可能性較大，即患者度過(guò)疾病早期炎癥反應(yīng)高峰后對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)耐受較好，啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)容易成功[16,18]。此時(shí)可以考慮選擇更為積極的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)策略，并非不推崇入院后盡早實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。筆者所在的三級(jí)甲等醫(yī)院接診患者多為轉(zhuǎn)診而來(lái)，起病后即來(lái)就診的患者較少。我們的治療理念是入院后盡早完成營(yíng)養(yǎng)評(píng)估爭(zhēng)取實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，無(wú)論患者的病情輕重，都不能僅關(guān)注其他治療而錯(cuò)失可能給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的機(jī)會(huì)[11,15]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)評(píng)估包括病情和腹部情況，即生命體征、有無(wú)嚴(yán)重腹脹、消化道出血、梗阻等[18]。應(yīng)按照個(gè)性化原則，根據(jù)患者耐受情況逐步調(diào)整，使腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的種類(lèi)從單糖、碳水化合物逐漸過(guò)渡升級(jí)至短肽、整蛋白制劑和勻漿膳等[6]。益生菌和消化酶也有必要添加[14]。在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)初始階段，腸外營(yíng)養(yǎng)是危重患者熱量的必要補(bǔ)充，隨著腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)逐漸加量，腸外營(yíng)養(yǎng)可逐漸減量至停用[18]。

SAP患者病情變化快，初始營(yíng)養(yǎng)的時(shí)機(jī)應(yīng)考慮疾病的嚴(yán)重程度，根據(jù)疾病的進(jìn)程，反復(fù)評(píng)估腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的耐受性及危重患者的全身情況，以給予最優(yōu)的營(yíng)養(yǎng)治療策略，促進(jìn)患者的康復(fù)和良好預(yù)后。