尼妥珠單抗聯合吉西他濱一線治療晚期胰腺癌的療效觀察

韓 春，葉斯斯，李 娟，喬 遷，張文勝

解放軍總醫院第一醫學中心 腫瘤內科，北京 100853

近年來，各種新藥的問世將惡性腫瘤的治療推進到了一個高歌猛進的時代，但由于胰腺癌自身高度惡性的病理特點及腫瘤微環境的復雜性，胰腺癌的治療研究進展緩慢，5年生存率極低，僅為2%～6%[1-2]。針對胰腺癌預后極差的這一現狀，國內外開展了多個相關的藥物臨床研究，希望能在現有治療藥物的基礎上，找出盡可能延長胰腺癌晚期患者生存期的聯合治療方案。胰腺癌與胃癌、結直腸癌等消化道腫瘤不同，無特異性治療靶點，但以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)為靶點的藥物對晚期胰腺癌患者展現出了一定的療效。2005年FDA批準小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼聯合吉西他濱(gemcitabine，GEM)應用于晚期胰腺癌，但因其能提升的療效實在有限，現臨床應用很少。而另一以EGFR為靶點的單抗藥物尼妥珠單抗在2008年4月被歐盟藥監局授予胰腺癌“孤兒藥”資格。基于國外良好的臨床研究數據，2020年版《CSCO胰腺癌診療指南》推薦尼妥珠單抗聯合GEM可作為晚期胰腺癌的一線化療方案[3]。本文旨在以回顧性隊列研究的方法探討尼妥珠單抗聯合GEM對我國晚期胰腺癌患者的療效及其安全性，為該方案是否適用于我國患者提供一定的臨床證據。

資料和方法

1 資料來源 選取2012年1月- 2019年6月解放軍總醫院第一醫學中心收治的以尼妥珠單抗+GEM或GEM單藥作為一線化療方案的無法經手術根治切除的胰腺癌患者的病例資料。納入標準：1)原發性胰腺癌；2)初診時分期為Ⅲ期或Ⅳ期，經評估后無法行根治性切除；3)一線化療前未接受任何抗腫瘤治療，包括放療、局部消融或粒子植入、免疫治療、姑息手術等；4)一線治療前有可經影像學評價療效的原發或轉移病灶；5)一線化療前血常規及血生化指標正常；6)一線化療期間至少有一次對治療效果的評價。排除標準：1)病理確診為轉移性胰腺癌；2)分期為Ⅰ期、Ⅱ期或部分Ⅲ期，經評估后可手術根治切除；3)在一線治療前已接受過包括放療、局部消融或粒子植入、免疫治療、姑息手術等任何的抗腫瘤治療；4)一線治療前無可經影像學評價療效的原發或轉移病灶；5)一線化療前存在血常規指標及肝腎功能異常，無法耐受化療；6)無一線治療抗腫瘤效果評價。

2 化療方案 1)聯合組：尼妥珠單抗(給藥劑量：400 mg/次；給藥頻率：每周1次)+GEM(給藥劑量：1 000 mg/m2；給藥頻率：每個周期的第1天及第8天分別給藥，每3周為1周期)。2)單藥組：GEM (給藥劑量：1 000 mg/m2；給藥頻率：每個周期的第1天及第8天分別給藥，每3周為1周期)。

3 療效、安全性及生存評價 1)療效評價標準：按照《實體瘤的療效評價標準》版本1.1進行評價。2)安全性評價：化療的急性不良反應判定按美國癌癥研究所常見毒性判定標準3.0版。3)生存評 價：無 進 展 生 存 期(progression free survival，PFS) —— 確診至首次記錄到疾病進展或任何原因導致死亡(以先發生者為準)的時間；總生存期(overall survival，OS) —— 確診至因任何原因所致死亡的時間。對于最終分析時無記錄顯示進展或死亡的受試者，將刪失至最后一次隨訪的日期。隨訪終點時間為2020年6月。

4 統計學分析 統計軟件為SPSS23.0。計數資料率的比較采用χ2檢驗或Fisher’s精確檢驗。單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素生存分析采用Cox比例風險回歸模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組一般資料比較 根據年齡、臨床分期和轉移器官數進行1∶1匹配后，聯合組和單藥組均有61例患者。兩組患者性別、年齡、腫瘤位置、分化程度差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

2 不良反應發生情況比較 聯合組化療周期總數為281個周期，平均為4.6(1～10)個周期。其中47例(77.1%)化療過程中無藥物減量，8例(13.1%) GEM用量減低，6例(9.8%)治療間隔延長。單藥組化療周期總數為192個周期，平均為3.2(1～8)個周期。其中51例(83.6%)化療過程中無藥物減量，7例(11.5%) GEM用量減低，3例(4.9%)治療間隔延長。與治療相關的中性粒細胞或血小板減少、惡心嘔吐反應、肝功能損傷、皮疹等常見的不良事件發生率方面，兩組差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

3 生存分析 截至隨訪終點時的生存分析。聯合組：一線化療后進展61例，死亡57例，生存4例；PFS為2.1～13.9個月，中位PFS為4.5個月，OS為2.1～24.9個月，中位OS為7.4個月。單藥組：一線化療后進展61例，死亡59例，生存2例；PFS為0.5～8.4個月，中位PFS為3.1個月，OS為2.3～11.9個月，中位OS為6.4個月。log-rank檢驗顯示，聯合組的中位PFS(P＜0.001)及中位OS(P＜0.001)較單藥組的延長均有統計學差異。兩組PFS及OS見圖1、圖2。

圖1 兩組一線化療PFS生存曲線Fig.1 Kaplan–Meier curves for progression-free survival in the two groups

圖2 兩組一線化療OS生存曲線F ig.2 Kaplan–Meier curves for overall survival in the two groups

4 單因素及多因素生存分析 單因素分析結果顯示，臨床分期、轉移器官數目、一線化療方案是影響患者PFS和OS的獨立因素(表3)。根據單因素結果將上述3個因素進一步使用Cox比例風險模型進行多因素分析，由于臨床分期和轉移器官數目這兩個變量存在交互作用，因此將這兩個變量分別納入不同的模型中。將臨床分期和一線化療方案納入模型A，結果顯示臨床分期和一線化療方案[PFS：HR 0.323(0.218～ 0.477)，P＜0.001；OS：HR 0.427(0.285～0.639)，P＜0.001]是獨立預后因素。將轉移器官的數目和一線化療方案[PFS：HR 0.275(0.183～0.413)，P＜0.001；OS：HR 0.428(0.283～0.647)，P＜0.001]兩個變量納入模型B，結果同樣顯示一線化療方案是影響患者PFS和OS的獨立因素(表4)。

表 1 兩組患者一線治療前基線情況比較(n, %)Tab. 1 Clinicopathological characteristics of patients in the two groups before treatment (n, %)

表 2 兩組患者一線化療不良事件發生率比較(n, %)Tab. 2 Comparison of adverse events related to chemotherapy regimen between the two groups (n, %)

表 3 影響晚期胰腺癌患者預后的單因素分析Tab. 3 Univariate analysis of factors associated with survival in patients with advanced pancreatic cancer

表 4 影響兩組晚期胰腺癌患者預后的Cox回歸分析Tab. 4 Cox regression analysis of factors associated with survival in patients with advanced pancreatic cancer

討 論

GEM為晚期胰腺癌標準的一線化療藥物，但其對生存期的改善程度有限，一線接受GME單藥化療的晚期胰腺癌患者中位OS為6個月左右[4]。聯合化療方案奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康可明顯延長晚期胰腺癌患者的生存期，其中位OS可達到11.1個月，但三藥聯合方案不良反應增多，一般患者難以耐受，大大限制了其臨床應用[5]。近年來靶向治療的興起，也使得研究者將研究重點轉向胰腺癌微環境內的多種成分及相關的信號轉導途徑，其中EGFR通路受到了極大的關注。研究表明EGFR及其配體的表達水平越高，其預后越差[6]。研究者們認為，EGFR及其相關配體可能以自分泌環路的形成持續刺激胰腺腫瘤細胞的增殖。臨床前研究也顯示EGFR信號通路的異常激活貫穿于胰腺癌的浸潤和轉移過程中，通過選擇性的一致EGFR信號通路可以抑制胰腺癌轉移[7]。胰腺癌間質纖維化是化療藥物難以進入腫瘤內部的重要原因之一，而EGFR信號通路通過胰腺星狀細胞的介導，在這一過程中起著舉足輕重的作用[8]。因此，根據上述研究結果，通過抑制EGFR信號通路的異常激活或調節其信號通路相關的上下游分子的表達或許能抑制胰腺癌細胞的生長，這也是EGFR抑制劑應用于胰腺癌治療的理論基礎。最早的嘗試為小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼，但其臨床研究的結果是令人失望的，其對晚期胰腺癌患者的生存延長極為有限，與GEM相比，OS也僅從5.91個月延長至6.24個月[9]。

與厄洛替尼不同的是，尼妥珠單抗是一種單克隆抗體，其特異性結合位點是EGFR的胞外區域。通過競爭性地抑制EGFR與內源性配體的結合，尼妥珠單抗可對EGFR通路起到有效的負向調節作用，包括抑制酪氨酸激酶磷酸化及阻礙EGFR二聚體的形成，從而減弱或中止其信號轉導過程[10-11]。Crombet-Ramos等[12]發現在腫瘤原位小鼠模型中，尼妥珠單抗可通過下調血管內皮生長因子的表達，減少腫瘤細胞的營養供應從而促進凋亡。此外，尼妥珠單抗還可直接激活抗體依賴細胞介導的細胞毒效應和補體依賴的細胞毒效應等，有效殺滅腫瘤細胞[13-14]。隨后，尼妥珠單抗被證實在體內對EGFR過表達的KRAS野生型胰腺癌具有良好的抗腫瘤活性[14]。2017年，Schultheis等[15]主持的一項多中心的Ⅱb期臨床研究結果顯示，GEM聯合尼妥珠單抗組在一線治療晚期胰腺癌時，1年的OS率及PFS率分別為34%及22%，而在GEM+安慰劑組，這一數據分別為19%和10%。生存期方面，GEM 聯合尼妥珠單抗組的中位OS和PFS分別為8.6個月及5.1個月，而GEM加安慰組的中位OS和PFS則分別為6個月及3.4個月。我國亦有多家醫院報道過尼妥珠單抗聯合化療治療晚期胰腺癌的臨床觀察數據，均顯示出不錯的療效[16-18]。

上述提到的研究數據均來自國外臨床研究，考慮到人種、環境和流行病學因素均可能對藥物的敏感度及耐受性產生影響，因此我們想要進一步證實尼妥珠單抗聯合GEM對我國晚期胰腺癌患者的療效。本研究結果顯示，病例組的中位PFS和中位OS分別為4.5個月和7.4個月，而單藥組的中位PFS和中位OS則分別為3.1個月和6.4個月。聯合組相較于單藥組，一線治療的PFS及總OS均明顯延長(P＜0.001)。進一步的多因素分析顯示一線應用尼妥珠單抗聯合GEM可獨立影響晚期胰腺癌患者的PFS及OS。因此，本研究的結果提示了尼妥珠單抗聯合GEM作為晚期胰腺癌患者的一線化療方案可使患者生存獲益，與上述臨床試驗的結果相符。

在化療不良反應發生率方面，本研究發現GEM單藥組與尼妥珠單抗聯合GEM治療組的一線化療不良反應發生情況無統計學差異。這與尼妥珠單抗本身的藥物特性相關，其是一種高度人源化的小鼠單克隆抗體，親和力常數為10-9～10-8mol/L，對EGFR僅具有中等的親和力。同時尼妥珠單抗具有較高的選擇性，可使該藥物在體內達到最佳分布(腫瘤組織高攝取，在正常組織低攝取)，有效減少了尼妥珠單抗對正常組織的損傷，降低了皮疹等不良反應的發生率，因此患者對其耐受性良好[19]。

本研究是一項回顧性隊列研究，一些限制和缺陷無法避免。首先，本研究雖然盡可能使病例組和單藥組在一般資料的分層上基本匹配，但仍無法避免選擇偏倚；其次，由于電話隨訪很難獲得患者完整可靠的院外治療情況，故本研究未納入在患者一線化療進展后的治療情況，統計分析結果存在一定的偏倚。綜上所述，通過回顧性隊列研究，本研究顯示了尼妥珠單抗聯合GEM方案一線治療晚期胰腺癌的療效確切，且不增加不良反應，對于進展期胰腺癌患者來說是一個可供選擇的一線治療方案。