轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存率、預(yù)后因素及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評分的建立及驗(yàn)證

張弛 王新 李世霞 李利娟 張寰 滕妍 劉俊田

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，2018年全球結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡人數(shù)分別位居所有腫瘤的第3位和第2 位[1]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌死亡的主要原因，有報(bào)道顯示局域性結(jié)直腸癌患者5年生存率約為90%，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，生存率迅速下降[2]，且年齡≤50 歲發(fā)病的患者死亡率較年齡＞50 歲的患者上升13%[3]。

此外，研究顯示超過一半的結(jié)直腸癌患者會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且約20%的患者初診即發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，予以免疫治療聯(lián)合化療、放療及靶向治療等積極治療，可顯著提高患者的療效，增加患者獲益[4-5]。因此積極治療對于提高晚期結(jié)直腸癌患者生存率至關(guān)重要。傳統(tǒng)的TNM 分期是臨床上指導(dǎo)癌癥患者治療和預(yù)測預(yù)后的主要依據(jù)，然而對于同樣期別的患者，治療效果和預(yù)后情況并不一致[6]。因此，本文選取基于美國檢測、流行病和結(jié)果隊(duì)列 （surveillance，epidemiology，and end results，SEER）中轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，研究患者生存率和影響預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素，以此構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評分并進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證，以期幫助臨床醫(yī)生準(zhǔn)確預(yù)測轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存狀況，指導(dǎo)臨床個體化治療，提高患者生存率。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本文研究對象選取SEER 隊(duì)列數(shù)據(jù)庫2010年至2015年確診的結(jié)直腸癌患者作為建模隊(duì)列。此外，選擇SEER 隊(duì)列2016年診斷的結(jié)直腸癌患者作為預(yù)測模型的外部驗(yàn)證隊(duì)列。排除非原發(fā)性腫瘤、非轉(zhuǎn)移性腫瘤以及僅通過死亡登記和尸檢診斷的患者。

1.2 方法

SEER 隊(duì)列的數(shù)據(jù)提取采用SEER*Stat version 8.3.5 提取[7]。主要研究結(jié)局為總生存時間 ，其定義為從轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌診斷時間到各種原因出現(xiàn)的死亡所經(jīng)歷的時間。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存率的分析采用Kaplan-Meier 以及Log-rank 檢驗(yàn)。采用多因素Cox回歸分析研究轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后因素，并基于以上風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖，對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者6 個月、1年和3年總體生存率進(jìn)行預(yù)測。此外，為進(jìn)一步簡化模型的臨床應(yīng)用，采用偏回歸評分法構(gòu)建轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評分 （prognostic partial score，PPS）[8]。其具體構(gòu)建方法為所有納入預(yù)測模型的變量偏回歸相關(guān)系數(shù)值除以其中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的絕對值最小的偏回歸相關(guān)系數(shù)，然后將比值四舍五入至其最近的整數(shù)值或整數(shù)值+0.5 并將所有比值相加。最終將PPS 評分按照三分位數(shù)分組法分為死亡風(fēng)險(xiǎn)低危亞組、中危亞組和高危亞組。為了進(jìn)一步評價(jià)預(yù)測列線圖的外部適用性，采用SEER 隊(duì)列2016年診斷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者數(shù)據(jù)對預(yù)測列線圖和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評分預(yù)測準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的生存分析采用Kaplan-Meier 檢驗(yàn)，不同組間生存率差異采用Log-rank 檢驗(yàn)。結(jié)直腸癌預(yù)后因素的分析采用Cox 回歸分析，并構(gòu)建預(yù)測模型。預(yù)測模型構(gòu)建后采用列線圖呈現(xiàn)。預(yù)測模型區(qū)分能力采用一致性指數(shù) （Harrell’s concordance index，C-index）進(jìn)行評價(jià)[9]。模型標(biāo)定能力評價(jià)采用標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行展示，較高標(biāo)定能力的預(yù)后預(yù)測模型其標(biāo)準(zhǔn)曲線應(yīng)與45 度對角線接近或重疊。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后預(yù)測列線圖、標(biāo)準(zhǔn)曲線和C-統(tǒng)計(jì)量采用R 3.4.1 （R Foundation for Statistical Computing，Vienna，Austria） 進(jìn)行構(gòu)建。預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評分預(yù)測生存曲線和實(shí)際生存曲線的一致性檢驗(yàn)圖采用STATA 12.0 （StataCorp，College Station，TX，US） 進(jìn)行構(gòu)建。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本臨床特征

建模隊(duì)列共納入轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者37 092 例，其中結(jié)腸癌患者30 339 例（81.8%），直腸癌患者6 753例（18.2%），男性19 745 例（53.2%），女性17 347 例（46.8%）， 平均年齡（64.09±14.31）歲（圖1A）。驗(yàn)證隊(duì)列納入研究對象6 470 例，平均年齡（63.56±14.20）歲（圖1B）。研究對象的臨床資料見表1。

表1 SEER 建模隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者基本臨床特征分布

表1 SEER 建模隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者基本臨床特征分布 （續(xù)表1）

圖1 建模隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列研究對象篩選

2.2 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存率及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素

建模隊(duì)列患者中位生存時間13.00（95%CI：12.72～13.28）個月，其6 個月、1年、3年和5年總體生存率分別為64.1%、50.9%、20.2%和10.6%。轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌和直腸癌的中位生存時間分別為12.00（95% CI：11.70～12.30）個月和17.00（95% CI：16.27～17.73）個月。

多因素Cox 回歸模型結(jié)果顯示較高的年齡、黑種人（與白種人相比）、較低組織學(xué)分化程度、較高腫瘤T 分期、N 分期、高癌胚抗原水平、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移均是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素，而女性、已婚狀態(tài)、有保險(xiǎn)、非右半結(jié)腸和原發(fā)部位手術(shù)是死亡的保護(hù)性因素（表2）。

表2 SEER 隊(duì)列2010年至2015年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存時間、多因素預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素分析及偏回歸評分的構(gòu)建

表2 SEER 隊(duì)列2010年至2015年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存時間、多因素預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素分析及偏回歸評分的構(gòu)建 （續(xù)表2）

2.3 預(yù)后預(yù)測模型的建立及內(nèi)部和外部驗(yàn)證

基于上述轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后相關(guān)因素，構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖，對患者6 個月、1年和3年總體生存率進(jìn)行預(yù)測（圖2）。內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示，該預(yù)測列線圖區(qū)分能力C-index 為0.773（95%CI：0.766～0.780）。標(biāo)準(zhǔn)曲線結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌6 個月（圖3 A）、1年（圖3 B）和3年（圖3C）預(yù)測生存率和實(shí)際生存率交互曲線均與45 度對角線接近，證明該預(yù)測模型具有較高的預(yù)測準(zhǔn)確性。

圖2 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線

驗(yàn)證隊(duì)列中預(yù)測列線圖的區(qū)分能力C-index 為0.745 （95%CI：0.710～0.780）。標(biāo)定能力驗(yàn)證結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌6 個月預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)曲線和實(shí)際生存概率交互曲線與45 度對角線接近，證明該預(yù)測模型具有較高的外部適用性（圖3D）。

圖3 預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖預(yù)測生存率的標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.4 預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評分的構(gòu)建和驗(yàn)證

基于預(yù)后預(yù)測列線圖，采用偏回歸評分法，對建模隊(duì)列進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評分。結(jié)果顯示建模隊(duì)列風(fēng)險(xiǎn)評分為-23.5～32.0 分，基于三分位數(shù)法，將研究對象分為死亡低危 （PPS≤-2 分）、中危（PPS：-1.5～5.5 分）和高危亞組 （PPS≥6 分）。三組人群中位生存時間分別為31.00 （95%CI：29.98～32.02）、14.00 （95%CI：13.52～14.48）和5.00 （95%CI：4.72～5.29）個月，不同亞組之間轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5 395.45，P＜0.001，圖4A）。驗(yàn)證性結(jié)果顯示，該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評分區(qū)分能力C-index 為0.706 （95%CI：0.699～0.713），不同亞組預(yù)測生存概率和實(shí)際生存概率曲線呈現(xiàn)重合狀態(tài)，證明其較高的預(yù)測準(zhǔn)確性。外部驗(yàn)證隊(duì)列結(jié)果顯示，預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評分C-index 為0.744（95%CI：0.709～0.779），不同亞組之間生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=585.98，P＜0.001），且不同亞組預(yù)測生存概率和實(shí)際生存概率曲線也呈現(xiàn)重合狀態(tài)，證明其較高的外部適用性（圖4B）。

圖4 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后預(yù)測模型預(yù)測不同死亡風(fēng)險(xiǎn)亞組的預(yù)測生存曲線和實(shí)際生存曲線

3 討論

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均居高位[10]，在中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率居癌癥的第3 位，病死率居第 5 位，嚴(yán)重威脅國民健康[11]。本研究利用美國SEER 隊(duì)列中數(shù)據(jù)對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存率和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以此構(gòu)建轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖和預(yù)測評分并進(jìn)行預(yù)測準(zhǔn)確性的內(nèi)部準(zhǔn)確性和外部適用性驗(yàn)證，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差，5年生存率僅為10.6%，與Siegel 等[3]研究結(jié)果一致。同時研究結(jié)果顯示不同年齡、性別和種族之間轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存率存在顯著性差異，男性和高年齡人群轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存率相對較低，同時黑種人生存率明顯低于白種人。這可能是由于結(jié)直腸癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案接受程度差異引起。研究顯示接受標(biāo)準(zhǔn)化治療能顯著提高患者生存率，而高齡人群、男性和黑種人接受標(biāo)準(zhǔn)化治療比例相對較低[12]。同時，黑種人和白種人結(jié)直腸癌生存率的差異在一定程度上歸因于不同的篩查接受程度，Lansdorp-Vogelaar 等[13]研究指出，接受不同程度的結(jié)直腸癌篩查，導(dǎo)致黑種人和白種人結(jié)直腸癌生存率相差約19%。

本研究結(jié)果表明，左半結(jié)腸和直腸生存率顯著高于右半結(jié)腸，這與既往的研究結(jié)果一致[14]。這可能因?yàn)榻Y(jié)腸和直腸之間，在胚胎起源、解剖學(xué)特征和分子病理學(xué)特征上存在差異，因此臨床表現(xiàn)也不盡相同[15]。此外，左右半結(jié)腸從臨床癥狀和發(fā)病起源方面也不盡相同。左半結(jié)腸多表現(xiàn)為便血和排便習(xí)慣的改變，而右邊結(jié)腸多表現(xiàn)為隱性失血導(dǎo)致的缺鐵性貧血。從發(fā)病的基因角度考慮，左半結(jié)腸發(fā)病與p53、NRAS、microRNA-146a 和 microRNA-147b 等相關(guān)，而 右半結(jié)腸與錯配修復(fù)基因缺陷和KRAS、BRAF 和microRNA-31 的突變相關(guān)[16]。因此，未來應(yīng)對左、右半結(jié)腸和直腸癌患者開展不同的篩查，或?qū)嵭胁煌闹委煵呗裕蕴岣呋颊呱媛省４送猓狙芯匡@示較差的臨床特征如組織學(xué)分化程度較低、腫瘤T 分期較高、N 分期和高癌胚抗原水平等均是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素，而原發(fā)部位手術(shù)是死亡的保護(hù)性因素，這與Guo 等[17]的研究結(jié)果一致，提示未來應(yīng)對臨床特征較差的患者加強(qiáng)治療和護(hù)理，并積極推薦符合手術(shù)適應(yīng)證的患者進(jìn)行手術(shù)治療，提高患者生存率。

有研究顯示，同一期別的患者接受同樣治療手段，其預(yù)后情況和治療效果并不相同，這可能是由于不同患者基本臨床特征分布及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)不同所致[6，18]。因此，本研究構(gòu)建預(yù)測模型并進(jìn)行內(nèi)部和外部研究，結(jié)果均證實(shí)該預(yù)測模型有較高的預(yù)測準(zhǔn)確性及外部適用性。同時，本研究利用預(yù)測模型將患者分為不同死亡風(fēng)險(xiǎn)亞組，保持亞組內(nèi)患者生存率一致而不同亞組患者生存概率存在差異的原則，進(jìn)一步應(yīng)用于臨床治療方案的選擇。對于能從治療中獲益的患者積極開展針對性治療，對于預(yù)后較差或不能顯著從治療中獲益的患者選擇性開展姑息治療的個體化治療方案，提高患者生存率，避免醫(yī)療資源的過度使用。

本研究存在一定程度局限性，SEER 隊(duì)列數(shù)據(jù)庫僅納入初診發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，無法獲得在隨訪過程中患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的信息。同時，數(shù)據(jù)庫未囊括患者既往病史和具體治療信息，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此，研究結(jié)果尚需要進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究全面評價(jià)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存率和預(yù)后因素，并基于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，對患者總體生存率進(jìn)行預(yù)測，同時建立簡化評分系統(tǒng)，將研究對象分為不同風(fēng)險(xiǎn)亞組。并以期幫助臨床醫(yī)生快速識別死亡高危人群，開展個體化針對治療，節(jié)省衛(wèi)生資源，提高治療效率，具有較強(qiáng)的臨床應(yīng)用潛力。