高維持劑量枸櫞酸咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停的臨床療效及安全性觀察

黃玉煥

(南陽市第一人民醫院新生兒科，南陽 473002)

早產兒呼吸暫停大多數是原發性的，因患兒呼吸中樞發育不完善引起[1]。呼吸暫停是指患兒呼吸停止超過20 s，或呼吸停止小于20 s但伴有發紺、心跳減少、肌張力下降等癥狀[2]。呼吸暫停的危害嚴重，可造成患兒腦損傷。在早產兒中，呼吸暫停發生率約為60%，患兒胎齡越小，呼吸暫停發生率越高[3]。枸櫞酸咖啡因是一種甲基黃嘌呤類藥物，對呼吸中樞具有興奮作用，其特點是半衰期長、不良反應較少，在臨床上已得到廣泛應用[4]。枸櫞酸咖啡因對早產兒原發性呼吸暫停具有預防和治療作用，但其用藥劑量目前尚未達成一致。研究表明[5]，高劑量枸櫞酸咖啡因可改善早產兒原發性呼吸暫停。但另有研究認為[6]，高劑量枸櫞酸咖啡因易發生心動過速、喂養困難等不良反應。本研究探討高維持劑量枸櫞酸咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停的臨床療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月～2019年6月本院收治的86例原發性呼吸暫停早產兒作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各43例。兩組患兒性別、胎齡、出生體重、Apgar評分等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究已獲得本院倫理委員會批準。

表1 兩組患兒一般資料比較

診斷標準[7]：早產兒呼吸暫停超過20 s，或呼吸暫停小于20 s但伴隨血氧飽和度降低、肌張力下降、發紺或心率低于100次/min。

納入標準：① 符合上述診斷標準者。② 胎齡27～32周，并在出生7日內出現呼吸暫停者。③ 患兒家屬知曉本研究內容并簽署知情同意書。

排除標準：① 先天畸形者。② Apgar評分低于3分者。③ 伴有原發性代謝疾病、肺部疾病、中樞神經系統疾病或嚴重感染者。

1.2 治療方法

將兩組早產患兒放入新生兒專用暖箱，進行常規護理及心電監護，保持合適的溫度和濕度，給予適當的氧療，監測患兒生命體征，對患兒進行常規治療；通過按摩脊背、彈足底進行觸覺刺激，并及時處理患兒口腔及咽喉的分泌物，以保持患兒呼吸道清潔暢通。在此基礎上，給予靜脈滴注枸櫞酸咖啡因治療。對照組給予低劑量枸櫞酸咖啡因注射液(Chiesi Farmaceutici SpA，國藥準字H20181129，規格1 ml∶20 mg)治療，初始劑量為20 mg/kg，24 h后維持劑量為5 mg/kg，qd。觀察組給予高劑量枸櫞酸咖啡因治療，初始劑量20 mg/kg，24 h后維持劑量為15 mg/kg，qd。兩組均在呼吸暫停癥狀消失后7天停止用藥。治療期間對患兒進行實時監測，若呼吸暫停頻繁，則需采用持續經鼻正壓通氣治療及呼吸機治療。

1.3 觀察指標

① 觀察記錄并比較兩組呼吸暫停次數、呼吸暫停癥狀消失時間。② 比較兩組臨床療效。顯效：治療48 h患兒呼吸暫停引起的相關臨床癥狀全部消失，呼吸正常，皮膚紅潤；有效：治療72 h患兒臨床癥狀得到明顯改善，呼吸恢復正常；無效：治療72 h患兒臨床癥狀無明顯改變，仍存在呼吸暫停[8]。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。③ 觀察比較兩組患兒喂養不耐受、心動過速、電解質紊亂、煩躁不安等不良反應發生情況。④ 觀察比較兩組患兒腦出血、呼吸系統障礙、視網膜病變、高糖血癥等并發癥發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 呼吸暫停情況

觀察組呼吸暫停次數少于對照組、呼吸暫停癥狀消失時間短于對照組，有統計學差異(P<0.05)。見表2。

表2 兩組呼吸暫停情況比較

2.2 臨床療效

觀察組總有效率高于對照組，有統計學差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 n=43，n(%)

2.3 不良反應

兩組不良反應發生率比較無統計學差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應比較 n=43，n(%)

2.4 并發癥

兩組并發癥發生率比較無統計學差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組并發癥比較 n=43，n(%)

3 討論

呼吸暫停是早產兒的一種常見疾病，患兒胎齡越小、出生體重越低，越容易發生呼吸暫停[9]。呼吸暫停會導致患兒腦部及其他臟器因缺氧發生損傷，嚴重時會危及患兒生命。早產兒呼吸暫停的發病機制目前尚未完全明確，但一般認為呼吸暫停與早產兒β-內啡肽、γ-氨基丁酸、腺苷等神經遞質的抑制性調節及呼吸中樞發育不完善有關[10]。藥物治療是早產兒呼吸暫停的主要治療方法之一。枸櫞酸咖啡因療效確切、半衰期長、易于吸收且不良反應較少，在臨床上逐漸替代了氨茶堿，成為治療早產兒呼吸暫停的主要藥物[11]。枸櫞酸咖啡因與氨茶堿具有類似的作用機制，主要通過阻斷神經遞質受體、刺激呼吸中樞、提高呼吸肌功能發揮作用[12]。

雖然枸櫞酸咖啡因在臨床上應用廣泛，但其使用劑量一直存在爭議。研究表明[13]，將枸櫞酸咖啡因的維持劑量增加至30 mg/kg仍可保持治療安全性。但另有研究顯示[14-15]，高劑量枸櫞酸咖啡因易發生心動過速等不良反應，高劑量枸櫞酸咖啡因會增加患兒腦血容量減少風險，且會限制患兒體重增加。美國FDA推薦枸櫞酸咖啡因的初始劑量為20 mg/kg，維持劑量為5 mg/kg。本研究中，兩組不良反應及并發癥發生率比較無統計學差異，提示枸櫞酸咖啡因有較大的安全劑量范圍。

研究表明[16]，增加枸櫞酸咖啡因的初始劑量可提高短期治療效果。另有研究顯示[17]，初始劑量40 mg/kg、維持劑量20 mg/kg治療早產兒呼吸暫停可降低患兒呼吸暫停發生率，縮短呼吸暫停持續時間和治療時間。我國治療早產兒呼吸暫停采用的枸櫞酸咖啡因維持劑量一般為5～10 mg/kg[18]。本研究采用20 mg/kg初始劑量進行治療，結果顯示，與對照組相比，觀察組呼吸暫停次數少、呼吸暫停癥狀消失時間短、總有效率高，表明高劑量枸櫞酸咖啡因能提高早產兒原發性呼吸暫停的臨床療效。

近年來，有關高劑量枸櫞酸咖啡因可提高早產兒呼吸暫停治療效果的研究結果較為一致，主要分歧在于高劑量枸櫞酸咖啡因是否具有足夠的安全性。造成這種差異的主要原因有：樣本及樣本數量存在一定差異；考察的不良反應發生時間不一致；枸櫞酸咖啡因所用劑量不同。但總體而言，高劑量枸櫞酸咖啡因可提高治療效果，安全性較好，患者嚴重不良反應及并發癥發生率較低。

綜上所述，高維持劑量枸櫞酸咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停，可緩解患兒呼吸暫停癥狀，臨床療效確切，且安全性較好，值得臨床應用與推廣。