PD-1/PD-L1抑制劑致1型糖尿病不良反應文獻分析

劉 慧，謝婷婷，劉 源，楊 柳

(1 河南省商丘市第一人民醫院藥學部，商丘 476900;2 解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 100853;3 河南省周口市商水縣人民醫院藥劑科，周口 466100)

近年來免疫療法為惡性腫瘤患者帶來了福音，改變了傳統的腫瘤治療方法。常見的免疫抑制劑包括細胞毒性T淋巴細胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)抑制劑、程序性死亡受體-1/配體-1(programmed death-1/ligand-1,PD-1/PD-L1)抑制劑[1]。PD-1/PD-L1抑制劑主要作用機制是阻斷PD-1/PD-L1信號通路、活化T細胞功能、增強免疫、提高免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。然而，活化的T細胞也會攻擊正常組織，導致自身抗體和細胞因子的增加，從而誘發自身免疫炎癥，產生一系列免疫治療相關不良反應(immune-related adverse events,irAEs)。PD-1/PD-L1抑制劑在惡性腫瘤的治療中有廣闊的使用前景，但因一些正常細胞也存在PD-1/PD-L1受體，致使PD-1/PD-L1抑制劑成為一把“雙刃劍”。當PD-1/PD-L1抑制劑與正常細胞受體的結合被阻斷時，正常細胞會受到免疫細胞攻擊而出現免疫相關不良反應，全身所有臟器均可受累，有時甚至危及生命。由PD-1/PD-L1抑制劑治療引發的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是相關并發癥的一種，發生率不足1%，但是一旦發生后果較為嚴重，可致糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)，嚴重者甚至可導致死亡[2]。目前，國內被批準上市的PD-1/PD-L1抑制劑有納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗及特瑞普利單抗，且國內外已有PD-1/PD-L1抑制劑致T1DM的相關報道。為了解PD-1/PD-L1抑制劑致T1DM發生的特點，本研究檢索PD-1/PD-L1抑制劑致T1DM的國內外文獻，對病例進行分析總結，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索Medline、PubMed、Springer數據庫、中國知網(CNKI)、萬方數據庫和維普中文科技期刊數據庫(VIP)所有文獻，中文以PD-1、PD-L1、納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗和糖尿病為檢索詞；英文以nivolumab和diabetes、pembrolizumab和diabetes及atezolizumab和diabetes為檢索詞。檢索出應用PD-1/PD-L1抑制劑引起T1DM的相關文獻，并逐篇查閱原文，剔除重復報道或病例來源于同一篇的文獻、綜述以及描述不詳細的臨床報道。共得到符合條件的個案報道41篇，共計47例患者。

1.2 統計學方法

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布

47例患者中，男性26例，女性21例；年齡范圍31～83歲，平均年齡(62.83±11.47)歲。

2.2 瘤種與藥物分布

47例患者中，食管癌患者1例、黑色素瘤患者21例、肺癌患者17例、腎癌3例、尿路上皮癌1例、膽管癌1例、霍奇金淋巴瘤1例、上頜竇癌1例、Merkel細胞癌1例。納武利尤單抗使用者29例、帕博利珠單抗使用者10例、納武利尤單抗和伊匹單抗聯合用藥5例、阿替利珠單抗使用者2例、PD-1/PD-L1抑制劑名稱不詳者1例。見表1。

表1 PD-1/PD-L1抑制劑誘導的T1DM病例匯總

(續表)

2.3 T1DM發生的時間與癥狀分布

47例患者中出現T1DM的時間范圍為1～85周，平均時間為11周左右。初期發生以嘔吐、惡心、多尿、多飲、口渴和血糖升高等癥狀為主，其中25例患者出現DKA，17例患者出現不同程度的血糖升高癥狀。

3 討論

在腫瘤免疫應答中，PD-1/PD-L1通路能夠抑制T細胞活化，誘導淋巴細胞凋亡，維持自身免疫耐受。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞通過其高表達PD-L1與腫瘤細胞表面PD-1結合，抑制淋巴細胞的功能，從而逃脫免疫系統的監視和殺傷。PD-1/PD-L1抑制劑阻斷了上述抑制性信號通路，增強了T細胞免疫應答，起到抗腫瘤作用。PD-1/PD-L1抑制劑在增強T細胞抗腫瘤功能的同時也會產生免疫應答介導的毒副作用。

本文共統計47例PD-1/PD-L1抑制劑誘導的T1DM患者，年齡在31～83歲，男性26例，女性21例，中位發生時間為11周(1～85周)，其中48.9%(23/47)的患者診斷為FT1DM(表1)，按照現有的診斷標準，目前已知T1DM急性發生率為9.4%～12.6%，遠低于使用PD-1抗體治療后的發生率。這提示PD-1/PD-L1抑制劑誘導的T1DM患者β細胞損害更快且更嚴重，需要緊急的醫療干預。

因PD-1/PD-L1抑制劑誘導的T1DM是較為罕見的不良反應，其早期識別很重要。T1DM中位發生時間為11周(1～85周)，與免疫抑制劑相關的胃腸道反應發生時間重疊。因此，當患者出現惡心和嘔吐等癥狀時并不能引起臨床醫生的足夠重視。盡管定期監測血糖水平可能是有效的篩查策略，但從表1中可見初發癥狀表現為血糖升高的T1DM僅為31.91%，而68.09%的患者是因血糖升高之外的癥狀起病。有學者認為動態監測C肽水平是預見T1DM的有效手段。在47例患者中只有1例患者發病時C肽處于正常水平[8]，其他患者C肽均低于正常值或無法檢出。因此，對于患者自身抗體的監測是用于鑒別糖尿病分型的重要指標。

《中國臨床腫瘤學會(CSCO)免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》指出[43]，對于PD-1/PD-L1抗體引起的免疫相關不良反應是因免疫激活引起的，因此糖皮質激素被認為是治療這些不良反應的首選策略，可抑制過度的免疫反應。而對于免疫抑制劑誘導的T1DM是否使用激素治療仍有待商榷。筆者不推薦大劑量激素沖擊治療，因為糖皮質激素可升高血糖，可能會使T1DM的治療復雜化。目前對于免疫抑制劑誘導的T1DM依然推薦按T1DM診治指南進行管理，包括對患者進行胰島素治療、監測血糖、糾正電解質紊亂等措施[44]。

在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的同時除了關注其療效外，還要密切關注一切可能發生的不良反應，包括較少見的TIDM和FT1DM，因其發生率較低且部分患者早期以DKA之外的癥狀起病，不易引起足夠的重視，一旦起病則會較為兇險。因此，在治療前后應動態監測患者糖尿病指標，尤其是C肽的動態變化以便判斷胰島功能情況。在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的同時，除了關注其療效外，還要密切關注較少見的T1DM。雖然T1DM發生率較低且部分患者早期以DKA之外的癥狀起病，但一旦起病會比較兇險，在治療前后應動態監測患者糖尿病指標尤其是C肽的動態變化，以便判斷胰島功能情況，從而及早預見T1DM的發生。