32例萬古霉素致藥物熱文獻病例分析

劉 娟，張 晶，楊艷玲，王銀輝

(恩施州土家族苗族自治州中心醫院,恩施 445000)

萬古霉素是一種糖肽類抗菌藥物，被廣泛應用于治療革蘭陽性球菌引起的嚴重感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSE)和青霉素耐藥肺炎鏈球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)引起的感染，亦可用于對青霉素和頭孢菌素過敏的患者[1]。藥物熱在抗菌藥治療期間并不罕見，但非β-內酰胺類抗菌藥致藥物熱較少見[2]。隨著萬古霉素使用的增加，其所致藥物熱報道也逐漸增多。本文通過收集32例病例及個案報道，對萬古霉素所致藥物熱進行調查分析，探討其一般特征和規律，以提高醫務人員對藥物熱的重視，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

收集2014年1月1日～2020年12月31日本院上報的萬古霉素致藥物熱不良反應報告共2例。

在中國知網(CNKI)數據庫、維普中文期刊(VIP)數據庫、萬方數據庫及PubMed數據庫中，以“萬古霉素”“穩可信”“發熱”“高熱”以及“vancomycin”“drug fever”等為關鍵詞，檢索1980年1月～2021年3月期間發表的所有文獻。剔除重復病例及綜述性文獻后，最終納入29篇文獻[3-31]，共計30例個案報道。

1.2 研究方法

詳細檢索相關病例資料，使用Excel 2010版軟件對收集的32例患者信息從性別、年齡、原患疾病、用藥情況、藥品不良反應發生時間、臨床表現及緩解時間等方面進行分類整理與統計分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布情況

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，男性15例(46.88%)，女性17例(53.12%)，男女比例為1∶1.13。年齡最小者為2月齡嬰兒，最大者為83歲老年患者，其中41～60歲患者的藥品不良反應發生率最高，共計10例(31.25%)。詳見表1。

表1 萬古霉素致藥物熱患者的性別與年齡分布 n(%)

2.2 原患疾病

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，原患疾病以感染性疾病為主。其中預防用藥共計3例(9.37%)，包括骨關節手術2例[23,27]、口腔手術1例[4]；治療用藥共計29例(90.63%)，用于肺部感染7例[13-15,17-18,26,31]、血流感染6例[3,19,28-30]、皮膚軟組織感染6例[6,8,10,16,20,25]、骨關節感染3例[5,7,21]、尿路感染2例[12]、顱內感染2例[9,12]、其他3例(感染性心內膜炎1例[21]、化膿性心包積液1例[11]、腹腔感染1例[24])。

2.3 用藥情況

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，明確聯合用藥的共計2例，分別為頭孢哌酮舒巴坦和奧硝唑。

采用萬古霉素治療感染性疾病時多為注射給藥。32例萬古霉素致藥物熱的患者中，萬古霉素日劑量2 g 14例(43.75%)，用法均為1 g/次，q12h；日劑量1.5 g 3例(9.37%)，用法均為0.5 g/次，q8h；日劑量1 g 5例(15.63%)，用法包括0.5 g/次，bid4例和0.25 g/次，q6h 1例；其他日劑量5例(15.63%)(40.8 mg/次，q8h；320 mg/次，q12h；0.15 g/次，q8h；210 mg/次，q6h；750 mg/次，qd)；5例(15.63%)不詳。其中2例聯合用藥者萬古霉素日劑量：1例為 2 g，另1例用量不詳。

2.4 患者發熱程度及臨床表現

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，3例(9.37%)低熱<38.5 ℃，其中最低熱峰為38 ℃；25例(78.13%)中度熱38.5～40 ℃；3例(9.37%)高熱>40 ℃；1例體溫不詳。使用萬古霉素后原患疾病所致發熱一度下降至正常、持續用藥后又出現體溫升高者25例(78.13%)；原來無發熱或非發熱性疾病，使用萬古霉素后出現體溫升高者4例(12.50%)；有萬古霉素致發熱史，使用萬古霉素后又出現發熱者3例(9.37%)。

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，僅發熱未伴有其他臨床癥狀的不良反應共14例次(34.15%)。實際臨床應用中，萬古霉素所致不良反應累及多個系統/器官，主要涉及血液系統、皮膚及其附件、全身系統。導致血液系統的不良反應最多，有12例次(29.27%)表現為白細胞減少，其中中性粒細胞減少10例(24.39%)。

表2 萬古霉素致藥物熱累及其他系統/器官及主要臨床表現

2.5 發熱出現時間分布

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，22例(68.75%)發生于用藥后6～13天。不良反應最早發生于用藥后3 h，最晚為17天。出現發熱的平均時間為8.75天，中位數為10天。詳見表3。

表3 萬古霉素致藥物熱發生時間分布表

2.6 發熱至停藥時間

統計32例萬古霉素致藥物熱的患者出現發熱至停藥所用時間。萬古霉素致發熱時間累計為75天，其中最長的為9天。由表4可知，出現發熱即停藥10例(31.25%)；22例(68.75%)患者在發熱3天內停用萬古霉素。

表4 開始發熱至停藥時間

2.7 停藥后藥物熱的緩解時間

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，13例(40.63%)當天體溫下降；26例(81.25%)3天內體溫下降。結果見表5。

表5 停藥后藥物熱的緩解時間

2.8 轉歸及嚴重程度

停藥或換藥后，32例萬古霉素致藥物熱的患者情況均有好轉。白細胞減少恢復時間最短為停藥后1天，最長為13天，平均值為4.78天。1例次斑丘疹和1例次紅斑停藥2天即消失；2例次皮疹在未停藥或換藥的3天后消退；1例次停藥1周后斑丘疹消退，嗜酸性粒細胞占比恢復正常。

3 討論

3.1 藥物熱的臨床診斷

當患者在感染控制后(臨床表現和實驗室檢查均不支持感染)仍持續發熱或重新出現發熱，亦或是感染的預防性用藥，即在無明顯證據支持感染時出現的發熱，應考慮藥物熱[32]。停止用藥2～3天后發熱消失為診斷藥物熱的關鍵，再次接觸藥物后又出現發熱可進一步證實藥物熱[33]。本文統計32例萬古霉素致藥物熱病例，3例再次使用萬古霉素又出現發熱，可確定為藥物熱。再激發以確診藥物熱可能導致嚴重不良反應，因此該方法通常不用于藥物熱的確診。

抗感染過程中的藥物熱與患者原患疾病所致發熱易混淆，臨床上診斷較為困難。萬古霉素為窄譜抗菌藥，臨床上主要用于治療革蘭陽性菌所致嚴重感染，因此本文收集到的病例中，患者原患疾病多為肺部感染、血流感染和皮膚軟組織感染[34]。患者出現發熱即停藥者僅11例，其余均因未及時診斷、延長萬古霉素治療而持續發熱，累計達75天。在臨床實踐中，患者癥狀緩解、實驗室指標好轉但仍發熱時需考慮藥物熱，應及時停藥或換藥。

3.2 藥物熱發生時間與臨床表現

萬古霉素致藥物熱可發生于各年齡段人群。Benjamin等[35]發現女性和年長者患藥物熱風險增加。趙春麗等[36]發現41～60歲患者發生萬古霉素不良反應(含藥物熱)最多。本文研究結果與文獻報道一致，41～60歲的患者藥品不良反應發生率最高，且總體上女性略多于男性。

藥物通過體液免疫或細胞免疫引起發熱為最常見過敏反應。萬古霉素致藥物熱大多發生于給藥后13天內，其中22例發生于6～13天。與文獻報道藥物熱出現時間7～10天基本一致[2]。推測可能是因為使用藥物一段時間后，機體內產生抗體，藥物與抗體形成抗原抗體復合物，刺激粒細胞釋放致熱物質，從而導致發熱。

實際臨床應用中萬古霉素所致不良反應累及多個系統/器官，主要涉及血液系統、皮膚及其附件、全身系統。本研究中27例次除發熱外還伴隨其他癥狀，其中白細胞減少有12例，推測其機制為免疫調節或骨髓毒性[37]。萬古霉素致中性粒細胞減少出現時間為用藥7天后，大部分出現在用藥20天[37]，停藥后可快速恢復，為可逆性不良反應。使用萬古霉素過程中需監測血常規，特別是用藥療程較長的患者。發熱伴皮膚反應的報告僅占17.07%，但沒有皮膚反應時不能完全排除藥物熱的診斷[2]。

3.3 藥物熱治療

當明確診斷為藥物熱時，最直接有效的治療是停用致熱藥物，選用替代藥物。肺部感染和皮膚軟組織感染可選用利奈唑胺；血流感染和感染性心內膜炎可選用達托霉素[37]。有文獻報道了使用萬古霉素出現發熱合并皮疹和中性粒細胞減少表現的患者對替考拉寧的耐受性[34]。有10%的患者使用萬古霉素后出現發熱合并皮疹或中性粒細胞減少的臨床癥狀，其中半數患者改用替考拉寧后仍出現中性粒細胞減少的癥狀。該研究結果提示，使用萬古霉素僅出現發熱者可選用替考拉寧，出現中性粒細胞減少者慎選用替考拉寧。

4 小結

藥物熱臨床特點不明顯，并且缺乏統一的判斷標準。特別是萬古霉素用于抗感染治療時，感染本身可致發熱，萬古霉素致藥物熱不易診斷，聯合用藥增加患者負擔。藥師和臨床醫師應警惕藥物熱，做好用藥監護，及時發現診療過程中出現的藥物熱。