利培酮聯合二甲雙胍對精神分裂癥伴2型糖尿病患者脂糖代謝及認知功能的影響

吳海龍

廈門市仙岳醫院精神科,福建 廈門 361012

精神分裂癥是一組高發病率和病死率的精神疾病，認知功能障礙作為核心癥狀之一，可貫穿患者的整個病程，對患者的社會功能有顯著影響[1]，嚴重者會危害家庭或社會的生命安全，需慎重對待。而糖尿病作為我國常見的慢性病之一，其發病率已達人口的6.6%[2]。已有相關研究發現，二者存在明顯的相關性，精神分裂癥罹患T2DM的概率高，是一般人群的2～4倍[3]。并且在對精神分裂癥的患者治療中，患者由于長期服用抗精神類藥物，容易出現代謝方面的并發癥，如空腹血糖、膽固醇及三酰甘油等脂糖代謝指標及體質量指數水平異常。對此類患者而言，在進行精神分裂癥的治療同時，需要兼顧降血糖治療。由于第一代抗精神藥物的效果不夠理想且不良反應較大，而第二代抗精神分裂癥藥物如帕利哌酮、利培酮等，吸收效果好，不受食物的影響，能迅速發揮藥效，調節中樞神經系統。故目前臨床上常用此配合常規降糖藥如二甲雙胍、阿卡波糖等進行治療，但不同治療方案效果不一?；诖嗽撗芯窟x取該院2019年11月—2021年2月診治的90例精神分裂癥伴T2DM患者開展前瞻性對照研究，探討利培酮聯合二甲雙胍治療效果?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的精神分裂癥伴T2DM患者90例實施研究，按簡單隨機分組原則分為對照組及觀察組，每組45例。其中，對照組：男22例，女23例，年齡：40～6 5歲，平均（50.12±7.52）歲；病程1～8年，平均（5.15±2.12）年；觀察組：男25例，女20例，年齡42～67歲，平均（51.25±7.66）歲；病程1～9年，平均（6.15±2.35）年。比較上述兩組患者的一般資料，差異無統計學意義（P＞0.05），具備可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合ICD-10精神分裂癥診斷標準與《中國2型糖尿病防治指南》[4]中有關標準；②住院前未服用抗精神分裂癥及治療T2DM的相關藥物；③年齡40～75歲；④患者及其家屬同意參與該研究并對該研究具有基本了解；⑤患者依從性較好，能配合治療與檢查；排除標準：①除精神分裂癥伴T2DM外，有其他嚴重器質性疾病患者；②帕金森綜合征及高催乳素血癥患者；③顯著心電圖異?；颊撸虎茉撗芯坑盟幉荒褪苷?；⑤嚴重肝腎功能異?；蚋腥?；⑥生存期少于3個月；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧嚴重酒精中毒、酗酒者。

1.3 方法

兩組患者均接受補液等基礎治療及常規護理。對照組行利培酮+阿卡波糖治療；觀察組行利培酮+二甲雙胍治療。利培酮（國藥準字H20010309）口服，起始劑量為2次/d，1 mg/次；第2天加至2 mg/次；第3天加至3 mg/次。此后，維持3 mg/次，2次/d，或根據病情變化進行適當調整。阿卡波糖(國藥準字H19990205)與前幾口食物一起咀嚼服用，起始劑量為50 mg，3次/d，以后逐漸增加至0.1 g，3次/d。二甲雙胍(國藥準字H20023370)口服，起始劑量為0.5 g,2次/d，隨餐服用，可每周增加0.5 g，逐漸加至2 g/d，分次服用。兩組均接受治療3個月，以供臨床治療效果觀察。治療過程中身體出現任何不適，及時對癥支持處理。

1.4 觀察指標

（1）脂糖代謝指標：治療前、治療3個月后清晨空腹抽靜脈血，用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FPG），用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定糖化血紅蛋白（HbAlc），血液離心后取上清液直接測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）；（2）體質量指數（BMI）：BMI=體質量（kg）/身高（m）的平方；（3）認知功能：用精神分裂癥認知功能成套測驗（MCCB）[5]評估,此測驗包括7個心理維度，10項分測驗；①處理速度，包括連線（TMT）、符號編碼（SC）及語義流暢性（CF）；②注意/警覺，即持續操作實驗（CPTIP）；③工作記憶，包括數字序列（DS）和空間廣度（SS）；④言語記憶（HVLT-R）；⑤視覺記憶（BVMT-R）；⑥迷宮測驗（MAZES）；⑦社會認知，即情緒管理測驗（EIT）。MCCB評分均在原始評分基礎上轉化為T分（均數50，標準差為10）來統計，各項分測驗T分高低與其認知功能好壞呈正相關。量表由專業的精神科醫師完成。

1.5 統計方法

2 結果

2.1 兩組患者脂糖代謝指標及BMI水平比較

治療后，與同組治療前相比較，對照組和觀察組的FPG、HbAlc、TC、TG水平均較前有不同程度降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組FPG、HbAlc、TC、TG水平與對照組相比較降低程度更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組治療前后，BMI比較差異無統計學意義（P＞0.05）,觀察組治療后與治療前相比，BMI水平較前下降，差異有統計學意義（P＜0.05），且治療后觀察組與對照組相比BMI水平下降明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者脂糖代謝指標及BMI水平比較（±s）

表1 兩組患者脂糖代謝指標及BMI水平比較（±s）

注：與對照組比較P＜0.05

組別時間對照組（n=45）治療前治療后t值P值觀察組（n=45）治療前治療后t值P值FPG（mmol/L）8.22±2.16 7.35±1.89 2.033 0.045 8.23±2.35 6.66±1.23 3.971＜0.001 HbAlc（%）8.37±2.13 7.23±2.07 2.575 0.012 8.36±1.35 6.48±1.30 6.729＜0.001 TC（mmol/L）5.06±1.15 4.60±1.01 2.016 0.047 5.04±1.16 4.18±0.88 3.962＜0.001 TG（mmol/L） BMI（kg/m2）1.85±1.79 1.11±1.67 2.028 0.046 1.80±1.75 0.56±0.80 4.323＜0.001 26.20±2.22 26.05±2.02 0.335 0.738 25.98±2.35 23.40±2.10 5.492＜0.001

2.2 兩組患者認知功能比較

治療后，與同組治療前相比，對照組與觀察組的TMT、SC、CF、CPT-IP、DS、SS、HVLT-R、BVMT-R、MAZES、EIT項目評分有不同程度的升高，但對照組TMT、SC、HVLT-R、BVMT-R升高水平與治療前相比較，差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組的TMT、SC、CF、CPT-IP、DS、SS、HVLT-R、BVMT-R、MAZES、EIT評分較治療前比上升程度明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組與治療組相比較，在TMT、SC、CF、CPT-IP、SS、HVLT-R、BVMT-R、MAZES、EIT項目上升高顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），在DS上，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者認知功能比較[（±s），分]

表2 兩組患者認知功能比較[（±s），分]

指標TMT SC CF CPT-IP DS SS HVLT-R BVMT-R MAZES EIT治療前35．45±7.12 34.66±6.47 39.23±3.50 31.35±7.12 45.66±7.13 40.09±10.78 34.77±8.05 38.36±6.50 24.66±9.08 33.45±5.14對照組（n=45） 觀察組（n=45）治療后t值/P值治療前治療后 t值/P值38.56±6.45 37.45±7.06 41.24±2.67 35.46±4.35 48.50±3.14 45.33±7.35 36.12±2.22 39.50±6.73 30.89±7.24 36.44±3.09 1.473,0.144 1.954,0.054 3.063,0.003 3.626,＜0.001 2.445,0.017 2.694,0.009 1.084,0.281 0.817,0.416 3.599,＜0.001 3.344,0.001 35.44±6.88 34.59±7.01 40.01±2.99 31.34±6.50 45.56±6.80 40.10±9.67 35.09±7.94 38.39±6.50 24.65±8.10 34.12±5.10 39.35±3.45 40.35±5.21 45.86±5.10 39.88±2.43 48.45±6.96 48.55±1.64 41.45±7.10 43.22±5.25 38.85±5.40 39.44±1.50 3.408,0.001 4.424,＜0.001 6.536,＜0.001 8.256,＜0.001 1.992,0.049 5.780,＜0.001 4.005,＜0.001 3.878,＜0.001 9.785,＜0.001 6.713,＜0.001

3 討論

精神分裂癥病因復雜，與患者大腦5-羥色胺（5-HT）、多巴胺受體、遺傳因素及環境等因素有關。該研究結果表明利培酮聯合二甲雙胍可降低精神分裂癥伴T2DM患者血糖血脂水平，降低BMI值，同時改善認知功能，結合我國成年人2型糖尿病患病率為9.7%～11.6%[6]且有發病年輕化趨勢，推廣此種治療方案：利培酮聯合二甲雙胍，在改善患者認知功能障礙的同時還有助于調節機體脂糖代謝。

利培酮是一種選擇性胺能拮抗劑，與5-羥色胺的受體5-HT2A和多巴胺的D2受體結合親和力高，與H1-組胺能受體和α2-腎上腺素受體也有一定親和力。阿卡波糖是是α-葡萄糖苷酶抑制劑[7]，而二甲雙胍是胰島素增敏劑，二者均屬于常見的口服降糖藥，應用廣泛。該研究使用利培酮加阿卡波糖治療對照組發現：利培酮+阿卡波糖對脂糖代謝有積極作用，可降低BMI值，對認知功能也有改善作用。分析其原因：阿卡波糖作用于小腸上段的α-葡萄糖苷酶，抑制了腸道內食物分解，包括淀粉、蔗糖等的分解，從而延遲并減少腸道對葡萄糖的吸收，達到降糖降脂效果。吸收減少，BMI也適量下降。關于認知功能，利培酮能結合5-HT2A受體及多巴胺D2受體，從而平衡大腦中5-HT、多巴胺水平，增進前額皮質D1受體和紋狀體D2受體功能，使認知功能得以改善。程秋霞[8]等學者也肯定了利培酮對于精神分裂癥患者認知功能的改善作用。關于脂糖代謝，利培酮能作用于下丘腦攝食中樞，使患者食欲增加，同時作為抗精神分裂癥藥物，有鎮靜作用，使患者睡眠增多，活動量減少，BMI值上升，脂肪代謝異常，還能使組織細胞對胰島素敏感性下降，增強胰島素抵抗，使機體對葡萄糖的攝取和利用效率下降，使得糖代謝紊亂。聯合使用二甲雙胍后，研究發現：患者血糖血脂降低較對照組更明顯，BMI值下降更顯著。分析原因：二甲雙胍能增加胰島素的敏感性，改善了胰島素抵抗，增強了胰島素介導的周圍組織對葡萄糖的利用，促進葡萄糖氧化，增加肌肉、肝臟和脂肪組織的糖原合成，提高外周葡萄糖的利用率；二甲雙胍還抑制肝臟和腎臟中過多糖生成和糖原分解，且能激活AMP活化蛋白激酶，調節細胞的能量代謝，從而達到降低BMI值，并改善胰島素抵抗的雙重作用[9]，與利培酮聯合使用更是具有協同作用。此外，相關學者的研究發現利培酮聯合二甲雙胍夠顯著改善精神分裂癥合并代謝綜合征患者糖脂代謝及體質量指數[10]。因此該研究表明，利培酮聯合二甲雙胍較聯合阿卡波糖在血糖血脂的控制上效果更好，降低BMI值更多。

綜上所述，利培酮聯合二甲雙胍對精神分裂癥伴T2DM具有良好的治療效果，能改善其脂糖代謝紊亂并有效改善認知功能。此外，該研究還有不足，樣本含量有限，對患者的隨訪記錄時間不夠長，相關結論還需要多方位進一步驗證。