胰島素泵在胰島素過敏患者脫敏治療中的應用效果分析

王旭萍，段濱紅，劉冰玉，仲恒，向朝峰，許麗娟

黑龍江省醫院內分泌科，黑龍江 哈爾濱 150036

隨著生活方式的改變，我國糖尿病的患病率迅速增加，自胰島素應用臨床以來，胰島素過敏的問題就一直存在，雖然少見，但隨著胰島素使用量迅速增加，胰島素過敏的患者也隨之增加，據統計，應用動物胰島素時，患者過敏發生率可達10%～30%，自人胰島素和胰島素類似物問世后，其過敏反應報導逐漸減少，國外報導過敏發生率0.1%～3%[1]，而國內不到1%。1型糖尿病患者體內胰島素是絕對缺乏，必須外源胰島素補充才能控制血糖。國家食品藥品監督管理局批準只有胰島素可以在妊娠糖尿病患者中應用。2型糖尿病患者病史較長，胰島功能衰竭，必須應用胰島素才能控制血糖。在以上部分人群中如果發生胰島素過敏[2]，胰島素的使用受到限制，影響患者的治療效果，導致急慢性并發癥的發生。解決這一問題的辦法是胰島素脫敏治療，傳統的脫敏治療是皮下多次注射胰島素脫敏法，但皮下的多針注射給患者帶來很大的痛苦，脫敏的成功率不是很高。近年來，國內外已經有應用胰島素泵（CSII）進行脫敏治療的報道，CSⅡ脫敏法的優點是：脫敏的成功率高，減少了患者多次皮下注射的痛苦。該研究采用CSⅡ的脫敏法，對2021年1—6月的5例胰島素過敏的患者進行脫敏治療，取得了很好的脫敏效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院住院的胰島素過敏糖尿病患者5例，其中女3例，男2例；年齡（51.6±13.9）歲；病程（11.40±9.07）年；2例既往有過敏史，1例曾有花粉過敏，1例曾有青霉素過敏,3例既往無過敏史；胰島素過敏反應在皮下注射胰島素后（2.00±1.77）個月，所有患者均符合2020年版中華醫學會糖尿病分會《中國2型糖尿病防治指南》[3]的糖尿病診斷標準：典型的糖尿病癥狀，加上隨機血糖≥11.1 mmol/L，或加上空腹靜脈血漿血糖≥7.0 mmol/L，或加上OGTT（葡萄糖耐量試驗）2 h靜脈血漿血糖≥11.1 mmol/L，或加上HbA1c(糖化血紅蛋白)≥6.5%。胰島素制劑過敏的診斷[2]為：①胰島素注射后出現的過敏癥狀、體征；②胰島素特異性IgE抗體存在；③皮膚試驗陽性；④停用胰島素后過敏反應消退。由于胰島素特異性IgE抗體實驗室檢測價格貴、時間長，很多醫院不能做此項檢查,該院不能做胰島素特異性IgE抗體檢測，故診斷依據①③④。排除標準：①合并急性并發癥：糖尿病酮癥酸中毒或高血糖高滲狀態患者；②合并嚴重的心、腎、肝病的患者；③合并惡性腫瘤的患者；④合并嚴重感染的患者。該研究中的5例患者均符合2型糖尿病的診斷標準，符合胰島素過敏的診斷標準，不符合排除標準。5例既往在應用胰島素時均出現皮膚局部丘疹伴瘙癢，無全身反應，無過敏性休克。在實驗開始時，如果近期有胰島素過敏，尚未治療好轉，首先進行抗過敏治療，待過敏癥狀好在后，開始脫敏治療。在脫敏治療時注意：①向患者及家屬交代實驗過程、方法及目的，簽署知情同意書，取得患者的配合；②做好患者的心理疏導：患者由于有過敏史，存在焦慮、緊張情緒，囑患者情緒穩定，避免接觸以往生活中的可疑過敏物質，增加醫患信任，減少患者不良情緒的發生；③監測血糖：以上5例患者均2型糖尿病，常規給予糖尿病飲食及適當運動指導，均給予口服二甲雙胍控制血糖，如有血糖較高，可再加1種口服降糖藥，保持血糖相對穩定，防治急性并發癥的發生。

1.2 皮膚過敏測試

①物品準備：注射器、生理鹽水、各類胰島素：生物合成人胰島素（諾和靈R）、重組人胰島素（優泌淋R）、門冬胰島素（諾和銳）、賴脯胰島素（優泌樂）、胰島素泵（型號：美敦力712）；②分別抽取以上4種胰島素1 U及對照生理鹽水0.1 mL，在前臂皮膚做皮試，各點間距3.5 cm，并標注各個點；③觀察過敏反應：局部皮膚過敏反應（丘疹大小、瘙癢程度）、全身反應；④測量皮疹的直徑，并記錄；⑤選擇過敏最輕的胰島素進行脫敏實驗。

1.3 胰島素泵脫敏治療

①稀釋胰島素液:1%胰島素稀釋液：抽取胰島素3 U加生理鹽水至3 mL。10%胰島素稀釋液：抽取胰島素3 U加入生理鹽水至3 mL。②起始基礎率以0.01 U/h泵入。第1天：應用1%的胰島素稀釋液，胰島素泵的基礎率0.01 U/h起始，每小時遞增0.01 U，逐漸增至0.24 U/h；第2天：用稀釋為10%的胰島素稀釋液，起始基礎率0.25 U/h，每小時遞增0.02 U，逐漸增至0.71 U/h；第3天：應用胰島素原液，基礎率白天7：00-17：00為0.8 U/h，夜間17：00-7：00：0.4 U/h；第4天：根據患者的血糖監測情況，進行基礎率的調整。第5天：開始餐前大劑量泵入，早、中、晚餐前泵入2 U胰島素；第6天：根據血糖的監測情況，進行胰島素泵的基礎率及大劑量的調整；第7天：停用胰島素泵，改用皮下注射胰島素。③在實驗過程中，觀察患者有無過敏反應、并監測血糖，如出現過敏反應，則返回到上一劑量，根據患者的血糖情況，調整胰島素的濃度、劑量，如出現低血糖反應，及時給予靜注高糖或進食含糖食物，以糾正低血糖，并調整胰島素劑量。

1.4 統計方法

采用SPSS 13.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用（±s）表示，進行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 胰島素皮試結果

5例患者對4種胰島素均有不同程度的過敏反應，其中3例過敏反應較輕的是門冬胰島素，2例過敏反應較輕的是賴脯胰島素。脫敏時，采用胰島素過敏反應最輕的胰島素進行脫敏試驗。見表1。

表1 胰島素皮試結果[（±s），mm]

表1 胰島素皮試結果[（±s），mm]

患者風團直徑諾和靈R 優泌淋R 門冬胰島素賴脯胰島素 鹽水例1例2例3例4例5 28 26 26 25 25 30 24 28 25 20 25 10 21 10 10 10 21 10 21 19 99999

2.2 胰島素泵（CSⅡ）脫敏方案選擇

在實驗過程中，觀察患者的反應，4例患者僅觀察到注射部位出現輕度紅暈，很快消失，脫敏起始基礎率為0.01 U/h，序貫增加胰島素濃度，在第7天脫敏成功，1例患者在脫敏第3天，注射部位出現癢性丘疹、紅暈，伴有瘙癢，脫敏起始基礎率為0.01 U/h，返回到上一級濃度進行脫敏，觀察皮膚過敏程度逐漸減輕至消失，第8天脫敏成功。

2.3 治療效果

脫敏成功后3例改為餐前皮下注射門冬胰島素治療，2例改為賴脯胰島素治療，觀察患者再無過敏反應發生。與治療前相比，患者空腹血糖，餐后2 h血糖均顯著下降，血糖控制良好，差異有統計學意義（P＜0.001）。見表2。

表2 患者治療前后血糖水平比較[（±s），mmol/L]

表2 患者治療前后血糖水平比較[（±s），mmol/L]

時間空腹血糖 餐后2 h血糖治療前（n=5）治療后（n=5）t值P值12.04±1.97 7.08±0.75 7.640＜0.001 15.72±1.9 7.82±0.59 11.790＜0.001

3 討論

引起胰島素過敏的物質主要有3大類：①動物胰島素由于氨基酸組成與人胰島素有差異，產生抗原性[3]；②對胰島素分子本身過敏；③對胰島素制劑中的添加成份過敏，如鋅和魚精蛋白。

胰島素的種類可分為動物胰島素、基因重組人胰島素、胰島素類似物。動物胰島素過敏在臨床中較其他胰島素過敏更多[4]。原因是其氨基酸組成不同造成的。基因重組人胰島素過敏情況較少，但也有發生過敏的情況[5]，主要原因可能是基因重組人胰島素注射到皮下后形成六聚體，產生免疫原性而發生過敏[5-6]，也可能是胰島素的添加成分產生過敏[7-8]。更少過敏的是胰島素類似物，是因為胰島素類似物注射到皮下后，以胰島素的單體存在，而且吸收的速度較快[9]。胰島素制劑過敏與遺傳因素可能相關[10]。

胰島素發生過敏的機制不完全清楚，可能與細胞及體液免疫有關，胰島素過敏屬免疫介導產生的全身或局部速發型、遲發型超敏反應。根據免疫介導不同可分為3型：I、Ⅲ和Ⅳ。Ⅰ型指由IgE介導的超敏反應。是胰島素過敏反應中最常見的一種，表現為胰島素注射后數分鐘或4～8 h后出現的局部癥狀[11]。Ⅲ型指由IgG介導的免疫復合物所致超敏反應，常表現為胰島素注射后2～6 h局部發生皮下結節。Ⅳ型指由T細胞介導的遲發型超敏反應，屬最為罕見的一類，以全身過敏癥狀為主。

出現胰島素過敏，一般采取以下措施：①加用抗過敏藥物，嚴重過敏反應者應用激素治療；②更換胰島素劑型，動物胰島素發生過敏的概率相對較高，基因重組人胰島素的一極結構與人自身分泌的胰島素完全相同，發生過敏反應較少，但仍有發生，胰島素類似物因其結構發生改變，不易在皮下形成六聚體，減少皮下胰島素類似物的停留時間，使其免疫原性較人胰島素減弱，過敏反應更加減低；③脫敏治療：是改變機體對藥物的免疫反應并誘導暫時的耐受[12-13]，允許對某些過敏的患者獲得連續的藥物使用安全。如果以上2種辦法患者仍不能耐受胰島素治療，可以進入第3種辦法：胰島素脫敏治療。

傳統脫敏治療一般采用稀釋胰島素原液，逐級增加注射濃度進行皮下注射。隨著多種胰島素類似物的問世，為胰島素脫敏治療提供了更多選擇。如人胰島素的免疫原性可能與高度濃縮制劑中形成六聚體相關[14]，超短效胰島素類似物構象的改變可能增加了脫敏治療的成功性[15]。超長效胰島素類似物制劑也改變胰島素三級結構，因此免疫原性很可能發生了改變，自然也可用于脫敏治療。因此，當前脫敏治療的原則是：在多種胰島素及胰島素類似物制劑進行皮試的基礎上，選取局部反應最輕的一種進行脫敏治療。

多次皮下注射脫敏的方案是傳統的脫敏辦法，存在患者依從性差、療效差等問題。近年來CSⅡ脫敏治療逐漸增多[16-17]，使用胰島素泵（CSⅡ）持續皮下胰島素輸注，進行序貫脫敏治療，CSⅡ能精確微量釋放胰島素，緩慢地增加胰島素劑量，小劑量胰島素持續刺激機體，誘導免疫耐受[18-19]，達到與傳統的多次皮下注射脫敏同樣的效果，并且更為精確、操作方便、易控制、脫敏成功率高、減少胰島素的用量。

該研究的5例均按實驗步驟脫敏成功，1例患者在脫敏第3天出現皮膚局部癢性丘疹，返回到上一級濃度進行脫敏，延長1d脫敏成功。考慮該患者既往有花粉過敏史，與在治療過程中發生局部過敏有關。在后續的隨訪過程中，5例患者使用經過脫敏的胰島素，未出現過敏反應，血糖控制良好。通過該研究的脫敏治療，說明CSⅡ脫敏治療是安全、簡便、有效的方法。該研究例數較少，在今后的研究中將納入更多胰島素過敏的病例，觀察其療效，獲得更多的研究資料，豐富CSⅡ脫敏的治療經驗，使更多的患者獲益。