Lp（a）、OPN、NLR與冠心病患者并發狹窄性瓣膜病相關性

張航 許華山 劉超

狹窄是心臟瓣膜病變的主要類型之一，發生原因與冠心病心肌缺血性壞死等有關，一旦發生狹窄性瓣膜病變，可影響正常的血液流動，增加心臟負擔，損害心臟功能，導致心力衰竭，威脅患者生命健康，因此早期預測冠心病患者并發狹窄性瓣膜病的風險意義重大［1］。脂蛋白（a）［Lipoprotein（a），Lp（a）］富含膽固醇，可進入、沉積在血管壁上，促進動脈粥樣硬化，并能抑制纖維蛋白原水解，促進血栓形成，與冠心病、腦卒中等心腦血管疾病發生密切相關［2］。骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）廣泛存在于細胞外基質中，OPN 越高，冠心病患者冠脈病變越嚴重，是冠心病的相關危險因素［3］。中性粒細胞與淋巴細胞比值（Neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）系新型炎癥標志物，在非ST 段抬高急性冠脈綜合征重度冠狀動脈病變患者中水平高于輕中度者，且在經皮冠狀動脈介入治療術后發生心血管終點事件患者中水平高于未發生心血管終點事件者，對冠脈病變程度與心血管事件的發生具有一定的預測價值［4］。但目前關于Lp（a）、OPN、NLR與冠心病患者并發狹窄性瓣膜病相關性的報道鮮見，本研究對此進行探討，旨在為臨床防治冠心病患者并發狹窄性瓣膜病提供參考，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

經醫院倫理委員會批準，選取2018年1月至2021年1月本院收治的300 例冠心病患者，根據是否并發狹窄性瓣膜病分為狹窄組（n=72）、無狹窄組（n=228），其中狹窄組包括主動脈瓣膜狹窄43例，二尖瓣瓣膜狹窄29 例。納入標準：①符合冠心病診斷標準［5］；②狹窄組符合狹窄性瓣膜病診斷標準［6］；③充分知曉本研究，自愿簽署知情同意書。排除標準：①急性腦梗死者；②血液系統疾病者；③合并感染類疾病者；④先天性心臟病者；⑤肺栓塞者；⑥既往有心臟手術史者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

年齡、性別、體質量指數、飲酒史、吸煙史、血脂異常、糖尿病、高血壓、心肌梗死史、冠脈病變支數、Gensini 評分、維持性用藥情況。

1.2.2 檢測方法

入院時采集患者空腹靜脈血5 mL，行血常規檢測，獲得中性粒細胞、淋巴細胞，并計算NLR；采用免疫投射比濁法檢測血清Lp（a）水平，試劑盒購于深圳邁瑞生物科技有限公司；采用酶聯免疫吸附法檢測血清OPN 水平，試劑盒購于深圳市科潤生物工程有限公司。

1.2.3 狹窄性瓣膜病狹窄程度評估［6］

輕度：瓣口面積＞1.5 cm2；中度：1.0～1.5 cm2；重度：＜1.0 cm2。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 處理數據，計量資料以（）表示，多組間比較以單因素方差分析，兩兩比較以LSD-t檢驗，組間比較行獨立樣本t檢驗，計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗，采用多因素Logistic 回歸方程分析冠心病患者并發狹窄性瓣膜病的相關影響因素，采用受試者工作特征曲線（ROC）及ROC 下面積（AUC）分析各指標及聯合預測冠心病患者并發狹窄性瓣膜病的價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料、Lp（a）、OPN、NLR 比較

兩組年齡、性別、體質量指數、飲酒史、吸煙史、血脂異常、糖尿病、高血壓、維持性用藥情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；狹窄組心肌梗死史、冠脈病變支數、Gensini 評分、Lp（a）、OPN、NLR與無狹窄組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料、Lp（a）、OPN、NLR 比較［（±s），n（%）］Table 1 Constant variable data，Lp（a），OPN，NLR comparison［（±s），n（%）］

表1 兩組基線資料、Lp（a）、OPN、NLR 比較［（±s），n（%）］Table 1 Constant variable data，Lp（a），OPN，NLR comparison［（±s），n（%）］

資料年齡(歲)性別（男/女）體質量指數（kg/m2）飲酒史吸煙史既往史血脂異常糖尿病高血壓心肌梗死史冠脈病變支數1 支2 支3 支Gensini 評分（分）維持性用藥情況阿司匹林氯吡格雷他汀類藥物胰島素口服降糖藥降壓藥Lp(a)（mg/dL）OPN（μg/L）NLR狹窄組（n=72）60.58±8.79 40/32 23.79±1.59 48（66.67）34（47.22）無狹窄組（n=228）58.79±10.52 120/108 23.52±1.60 144（63.16）119（52.19）t/χ2值1.307 0.188 1.250 0.292 0.541 P 值0.192 0.665 0.212 0.589 0.462 31（43.06）19（26.39）27（37.50）39（54.17）90（39.47）52（22.81）78（34.21）61（26.75）0.292 0.389 0.260 18.503 0.589 0.533 0.610＜0.001 6（8.33）22（30.56）44（61.11）54.48±14.66 40（17.54）115（50.44）73（32.02）38.27±11.53 19.641 0.001 98.711＜0.001 60（83.33）39（54.17）16（22.22）8（11.11）15（20.83）27（37.50）62.77±20.05 78.09±22.14 4.19±1.37 201（88.16）130（57.02）59（25.88）20（8.77）40（17.54）78（34.21）39.03±10.74 45.27±12.33 3.09±0.98 1.126 0.181 0.390 0.354 0.396 0.260 12.959 15.919 7.495 0.289 0.671 0.532 0.552 0.529 0.610＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 狹窄組不同嚴重程度患者Lp（a）、OPN、NLR水平比較

狹窄組不同嚴重程度患者Lp（a）、OPN、NLR：重度＞中度＞輕度，兩兩比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 狹窄組不同嚴重程度患者Lp（a）、OPN、NLR水平比較（±s）Table 2 Comparison of Lp（a），OPN and NLR levels of patients with different severity in stenosis group（±s）

表2 狹窄組不同嚴重程度患者Lp（a）、OPN、NLR水平比較（±s）Table 2 Comparison of Lp（a），OPN and NLR levels of patients with different severity in stenosis group（±s）

注：與輕度比較，aP＜0.05；與中度比較，bP＜0.05。

組別輕度中度重度F 值P 值n 20 34 18 Lp（a）（mg/dL）47.18±14.03 62.35±17.69a 80.89±19.52ab 18.098＜0.001 OPN（μg/L）54.35±17.40 76.27±18.11a 107.91±21.32ab 38.883＜0.001 NLR 3.26±0.77 4.17±1.05a 5.26±1.19ab 18.241＜0.001

2.3 多因素Logistic 回歸方程分析

以是否并發狹窄性瓣膜病為因變量，否賦值0，是賦值1；以兩組比較差異有統計學意義的指標作為自變量，無心肌梗死史賦值0，有心肌梗死史賦值1，冠脈病變支1、2、3 支分別賦值1、2、3，Gensini 評分、Lp（a）、OPN、NLR 低于兩組均值賦值1，高于兩組均值賦值2（兩組Gensini 評分、Lp（a）、OPN、NLR 均值分別為42.16 分、44.73 mg/dL、53.15 μg/L、3.35），應用多因素Logistic 回歸方程分析，結果顯示，將心肌梗死史、冠脈病變支數、Gensini 評分控制后，Lp（a）、OPN、NLR 仍與并發狹窄性瓣膜病相關（P＜0.05）。見表3。

表3 多因素Logistic 回歸方程分析Table 3 Multivariate logistic regression equation analysis

2.4 Lp（a）、OPN、NLR 預測冠心病患者并發狹窄性瓣膜病的效能

ROC 曲線結果顯示，各指標聯合預測冠心病患者并發狹窄性瓣膜病的AUC 最大。見表4、圖1。

表4 ROC 分析結果Table 4 ROC curve

圖1 Lp（a）、OPN、NLR 預測冠心病患者并發狹窄性瓣膜病的效能Figure 1 The efficacy of Lp（a），OPN，and NLR in predicting coronary heart disease patients with stenotic valvular disease

3 討論

Lp（a）主要在肝臟內合成，可與纖維酶原競爭結合纖維蛋白位點，抑制血管內血栓的溶解，介導血栓形成，持續升高與動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發生有關［7］。本研究顯示，冠心病并發狹窄性瓣膜病患者Lp（a）高于無狹窄性瓣膜病患者，并與狹窄程度有關，可作為冠心病患者并發狹窄性瓣膜病的生物標志物，與吳同薇等［8］報道相似，佐證了Lp（a）在冠心病并發狹窄性瓣膜病中所扮演的負面角色。Lp（a）能通過促進磷酸鹽釋放、增加鈣沉積等途徑，介導主動脈瓣瓣膜鈣化，引起瓣膜狹窄，并能促進瓣膜纖維層脂質聚集、纖維層增厚，誘導狹窄性瓣膜的發生［9］。可見冠心病患者Lp（a）越高，發生狹窄性瓣膜病風險越高，因此臨床上應重視Lp（a）高水平患者的干預，以預防不良心血管事件的發生。因此降低Lp（a）水平可能有助于保護心臟瓣膜，從而預防狹窄性瓣膜病的發生。

OPN 參與機體骨代謝、全身免疫功能調節、炎癥反應等，是一種多功能蛋白質［10］。戴亞偉等［11］體外實驗表明，采用胰高血糖素樣肽-1 降低OPN水平，可抑制主動脈瓣間質細胞鈣化，減輕或避免主動脈瓣狹窄類病變的發生，證實OPN 對狹窄性瓣膜病起到促進作用。本研究結果顯示，并發狹窄性瓣膜病患者OPN 高于無狹窄組，輕度、中度、重度狹窄者OPN 依次升高，將心肌梗死史、冠脈病變支數等控制后，Lp（a）仍與狹窄性瓣膜病的發生相關，具有作為預測狹窄性瓣膜病的潛質。但現階段關于OPN 在心臟狹窄性瓣膜病中詳細機制仍處于探究中，結合相關文獻［12］，OPN 一方面能通過其免疫炎癥機制，介導血管內皮炎癥損傷及血小板等凝血物質在損傷部位聚集，引起狹窄病變；另一方面OPN 能通過其礦化作用，促進瓣膜鈣化，從而參與狹窄性瓣膜病的發生。

心肌損傷時中性粒細胞可趨化至受損區域，通過分泌蛋白水解酶途徑，損傷血管、激活凝血途徑、介導炎癥介質分泌等，與斑塊破裂、血栓形成有關［13］。淋巴細胞是一種免疫細胞，冠心病患者因生理應激、神經激素系統激活，使皮質醇釋放增多，并通過細胞凋亡途徑導致淋巴細胞減少［14］。NLR 能反映全身免疫炎癥狀況，通過血常規檢測獲得，具有經濟性高、時效性高、可重復檢測等優點而受到臨床重視。王云丹等［15］報道，維持性血液透析心臟瓣膜鈣化患者NLR 高于未鈣化患者，是心臟瓣膜鈣化發病危險因素，但在冠心病并發狹窄性瓣膜病中所起的作用尚未闡明。本研究發現檢測NLR 可用于評估冠心病患者并發狹窄性瓣膜病的風險及狹窄的嚴重程度。另值得注意的是，聯合檢測Lp（a）、OPN、NLR 的AUC 較單一指標高，故建議臨床聯合檢測Lp（a）、OPN、NLR 對狹窄性瓣膜病風險進行評估，以提高預測的可靠性，為臨床提供準確參考信息。另本研究狹窄組病例數較少，可能造成數據的偏倚，有待后續增加樣本量進行進一步的探討。

綜上，Lp（a）、OPN、NLR 升高與冠心病患者并發狹窄性瓣膜病風險增加有關，聯合檢測三者對狹窄性瓣膜病具有較高的預測效能，能為臨床防治不良心血管事件的發生提供參考。