體外診斷試劑臨床核查常見問題分析

金菁 徐維鋒 何本霞 王松 陳燕 張光勛 劉彥安 張安萍

體外診斷試劑（In vitro diagnostic reagent，IVD）是指在疾病的預測、預防、診斷、治療監測、預后觀察和健康狀態評價的過程中，用于人體樣本體外檢測的試劑、試劑盒、校準品、質控品等產品［1］。

體外診斷試劑臨床試驗（包括與已上市產品進行的比較研究試驗）是指在相應的臨床環境中，對體外診斷試劑的臨床性能進行的系統性研究［2］，是應用于臨床、指導臨床治療有效性、安全性的最后一個研發環節，試驗數據和結果均是藥監部門進行注冊審評審批的重要依據［3］。國家藥品監管總局先后發布《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》［2］、《醫療器械臨床試驗質量管理規范》［4］、《醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》［5］等相關要求，制定了《醫療器械臨床試驗現場檢查程序》［6］（2016年）、《醫療器械臨床試驗現場檢查要點（2016年）》［6］，并于2018年6月起草《醫療器械臨床試驗檢查要點及判定原則（征求意見稿）》［7］，不斷完善臨床核查相關的指導性文件。自2015年下半年開始，國家總局每年都對在審項目實施臨床試驗數據監督抽查。同時，要求各省級藥監局高度重視，落實國家總局醫療器械臨床試驗監督抽查工作要求。

本文所提及的體外診斷試劑臨床試驗核查常見問題，均整理自2016年以來參加湖北省藥監局組織的體外診斷試劑臨床試驗工作，前后共計對10 家臨床醫院開展的177 個體外診斷試劑臨床項目進行臨床核查，分析IVD 臨床核查主要問題，提高申請企業臨床試驗質量，獲得準確、真實、可靠的臨床數據。

1 倫理方面

倫理委員會審查是整個臨床試驗中的重要環節，現場核查中發現的常見問題有：①倫理委員會批件中未見倫理批件號、倫理委員會主任委員或副主任委員簽名，無倫理委員會委員參會人員簽到表和委員會討論記錄；②臨床試驗倫理審查申請與審批表未填寫日期或無倫理委員會蓋章；③臨床試驗方案審核日期、臨床試驗合同簽訂日期、臨床試驗啟動會時間等晚于倫理審查上會時間；④申辦方與臨床試驗開展機構無法提供倫理審批合格的臨床試驗方案等。

縱觀體外診斷試劑臨床試驗的整個倫理審查體系，相對于藥物臨床試驗其發展尚不成熟，目前均基本以藥物臨床試驗的方法為參照標準，倫理審批也一般都是在藥物臨床試驗倫理委員會開展審查，忽視體外診斷試劑臨床試驗獨有的特性。體外診斷試劑臨床試驗在整個臨床試驗領域中起步相對較晚，相關法規政策正在逐步完善，某些倫理委員因缺乏體外診斷試劑臨床試驗審查經驗，甚至對產品特點了解甚少，減弱了臨床試驗倫理委員會在作為審查醫療器械臨床試驗最首要環節的審查能力，致使相關研究人員在試劑操作中遇到問題找不到合理依據，導致臨床試驗質量下降［8-9］。

如何提高倫理委員會對體外診斷試劑臨床試驗的審查質量，保證其順利進行？首先，建議各倫理委員會從參與研究的實際情況出發，借鑒國內外醫院倫理委員會對體外診斷試劑臨床試驗審查的經驗，邀請在體外診斷試劑臨床試驗方面有經驗的相關人員作為倫理委員會成員參會，并擬定出一套適合本醫院開展體外診斷試劑倫理審查的操作規程；其次，建議對倫理委員會成員及醫院各層級研究人員開展體外診斷試劑臨床試驗相關法律法規、政策方面知識的培訓，提高其對倫理方面的認識，并在審查過程中針對不同產品的特點進行不斷的持續完善和改進；最后，建議倫理委員會成員全方面了解整個臨床試驗的流程，加強倫理審查力度，對臨床試驗方案中涉及的每個關鍵環節進行嚴格把關，確保臨床試驗的質量。

2 機構、人員方面

隨著時代的變遷，我國藥物臨床試驗機構（以下簡稱“機構”）在資格認定、機構建設以及監管方面都有了質的飛越，同時也推動了我國藥物臨床試驗不斷的創新發展和整體水平的提升［10］。機構和人員是保障一個臨床試驗是否合規的基礎，具有完整的臨床試驗管理機構是保障臨床試驗在合規下完成整個臨床試驗的基礎；受過培訓及具有專業知識和經驗的研究人員是保證臨床試驗能順利完成的保障。隨著《醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》［5］的出臺，醫療器械臨床試驗機構管理也逐漸規范化。在法規不斷完善和更新的階段，現場核查中依然存在很多問題，常見的主要有：①參與試驗的人員分工不明確，申辦方和研究者作為臨床試驗開展的主導人員，缺乏對開展IVD 臨床試驗的相關流程的了解，多數申辦方認為只要向試驗機構提供與試驗相關的資料或試驗所需的儀器設備等即可，試驗全程未見監查員或委派的監查員對相關試驗過程進行監查；②研究者對臨床試驗質量管理規范不熟悉，培訓機制不完善，與申報方之間缺乏交流和溝通，對IVD 臨床試驗的操作規程不熟悉，對試驗IVD 產品特性不了解，忽略了試驗質量，不能有效規避臨床試驗中存在的潛在問題；③監查及臨床數據記錄趨于形式化，不能客觀詳細的反映整個試驗的質控過程，直接導致臨床試驗質量下降。

這些問題提示申辦方及臨床試驗機構，在臨床驗開展過程中應加強對相關研究人員《醫療器械臨床試驗質量管理規范》［4］、《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》［2］及相關法律法規、政策、SOP 的培訓，提高各類人員對IVD 臨床試驗方面專業水平的認識，同時應注重其對科研態度的培養，試驗前做到熟悉試驗方案，了解產品特性，試驗中做到遵循試驗方案、遵守SOP，從而保證臨床試驗質量。

3 臨床試驗實施方面

IVD 臨床試驗的規范實施，可有效完整的保留臨床試驗數據。多年核查中發現，主要存在以下問題：

3.1 臨床試驗的方案和總結報告形式化、簡單化

在部分IVD 臨床試驗中，申辦者與研究者之間缺乏有效溝通，未嚴格按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》［2］的要求制定臨床試驗方案及撰寫臨床試驗報告，自從2007年5月原國家食品藥品監督管理局發布《體外診斷試劑注冊管理辦法》后，對于如何設計IVD 臨床試驗方案、且如何設計出一份優質的臨床試驗方案一直是IVD 生產企業在產品注冊時最頭痛的問題［10］。常見問題：①試驗方案未體現臨床試驗具體操作方法，未明確樣本選擇依據、入選標準、排除和剔除標準、樣本采集量、樣本處理過程等相關信息，未依據不同產品的特性及說明書內容制定明確具體的操作規程；②臨床試驗報告未體現本次試驗篩選例數、入組例數等相關信息；③樣本試驗數據匯總表中發現有超出線性范圍的檢測數據未進行相關處理，或在試驗過程中比對試劑和考核試劑結果判定之間有差異的，未見采用第三方試劑進行復測和評估等，也未在試驗方案中對此作出相關規定和說明；④樣本試驗數據匯總表對離群樣本數據直接剔除，未保留相關數據；⑤臨床試驗方案及報告中均未闡明所用質控品、校準品來源，未見試劑的批號、規格及有效期等相關信息，或相關信息在報告和方案中前后不一致等。

3.2 監查不到位

監查與質控貫穿于整個臨床試驗的過程，包括申報企業的監查、機構質控、承擔科室的質控［11］。有些申報企業將臨床試驗工作委托給第三方（合同研究組織，CRO），但目前國內CRO 參差不齊，部分CRO 都將主要的精力放在了臨床試驗進度上，往往忽略了臨床試驗的質量［12］，監查人員對整個試驗流程不熟悉，監查記錄不能客觀、完全、真實的反映出整個臨床試驗的過程等各種問題。常見問題：①試驗報告未對樣本檢測情況進行監查，或只描述“試驗中存在的問題”而無“問題處理結果或反饋”；②樣本復測記錄表顯示有多個復測樣本，而監查記錄中卻顯示無復測情況；③試驗開展前未進行預實驗；④臨床試驗中預實驗的樣本重復利用，預實驗完成后又入組正式臨床試驗等。

3.3 臨床試驗數據的記錄、保存與溯源

臨床試驗數據是產品安全性、有效性的評價和報告依據，也是保證臨床試驗數據真實、可靠的依據。常見問題：①試驗機構留存記錄表格無法查詢試驗樣本采樣時間、樣本類型、保存條件等信息；②臨床實驗機構存在數據記錄不完整，如無相關試劑質控品的質控信息記錄、試驗所用儀器設備的維護使用記錄等；③院方LIS 系統中的數據與臨床試驗原始資或申報資料中的數據不一致，甚至在LIS 系統數據不可溯源等；④原始數據產生時間與記錄上的試驗時間相不一致，且在數量上和分析結論上與報告記錄不一致，隨意選擇和篡改試驗數據等。

在臨床試驗的實施方面，首先要根據法規的要求，制定科學合理的方案，方案應具備可操作性，應包含各種情況的處理方式。其次，應做好相關記錄，做到關鍵信息記錄真實、完整、可追溯。第三，監察員應承擔監察責任，提供真實有效的監察記錄。最后，臨床試驗報告應實事求是，合理總結分析。

3.4 樣本的選擇及要求

IVD 臨床試驗的臨床樣本的入選受其產品的預期用途、性能指標等的影響因此，方案中應規定嚴格的入組標準及排除標準。而申辦方往往在樣本入選的過程中流于形式，導致所入選的樣本評價不夠充分或與方案不一致［13］。

臨床試驗過程中，應注重真實性、合規性、可操作性和可溯源性［14］，保證整個臨床試驗全過程的完整性非常必要。高質量的臨床試驗是“做”出來的，而不是“查”出來的。一套完整的質量控制體系對臨床試驗也尤為重要，是關系整個臨床試驗成功與否的關鍵，甚至直接影響臨床醫生作出合理的診斷［15］。縱觀整個臨床試驗過程，都應依照法律法規及相關政策，按照規章制度辦事，遵循科學性、合理性兩大基本原則，當地監管機構協助各醫療機構加強IVD 規范化管理，是提升我國IVD 臨床試驗研究與管理水平、臨床試驗質量的關鍵。