CGRP、IGF-1、Bcl-2蛋白在急性腦梗死病情評估與預后預測中的價值

張家森 趙玉 李鵬濤

急性腦梗死（Acute cerebral infarction，ACI）是臨床神經內科多發疾病，具有發病率高、致殘率高、病死率高等特點，采取可靠措施及早預測預后、及時進行針對性防治對降低致殘、遺留后遺癥等預后不良風險至關重要［1］。降鈣素基因相關肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）是一種生物活性多肽，具有調節腦循環、抑制脂質過氧化反應、保護腦組織等作用［2］。胰島素樣生長因子-1（Insulin like growth factor-1，IGF-1）具有抗動脈粥樣硬化作用，可通過參與血管再生、炎癥反應、平滑肌增殖遷移等途徑影響動脈粥樣硬化斑塊穩定性，與受體結合后還能調節神經功能［3］。Bcl-2 蛋白屬于凋亡相關因子，在多種原因所致腦損傷過程中具有重要作用［4］。目前，關于上述簡便生化指標用于預測ACI 患者預后的研究較少，缺乏循證依據。為此，本研究嘗試探究CGRP、IGF-1、Bcl-2蛋白在ACI 病情評估與預后預測中的價值，旨在為臨床提供數據支持。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取阜陽市第二人民醫院2018年5月至2020年12月ACI 患者117 例，根據90 d 預后改良Rankin 量表（Modified Rankin scale，mRS）評分［5］分為預后良好組（87 例，mRS 評分＜3 分）與預后不良組（30 例，mRS 評分≥3 分）。預后良好組男55 例，女32 例，平均年齡（58.21±6.38）歲，梗死部位：基底節區48 例，小腦20 例，腦干19 例，病情程度：輕度38 例，中度44 例，重度5 例，梗死面積：小面積32例，中面積38 例，大面積17 例。預后不良組男20例，女10 例，平均年齡（60.17±5.91）歲，梗死部位：基底節區18 例，小腦8 例，腦干4 例，病情程度：輕度7 例，中度14 例，重度9 例，梗死面積：小面積4例，中面積10 例，大面積16 例。兩組年齡、性別、梗死部位比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院倫理委員會審批通過。

納入標準：①均經顱腦CT、核磁共振證實為ACI；②均符合《急性缺血性腦卒中急診急救中國專家共識（2018 版）》ACI 相關診斷標準［6］；③患者及家屬均知情，簽訂知情承諾書。排除標準：①既往存在腦部創傷史、手術史者；②伴有血液系統疾病者；③合并其他原因所致的腦損傷者；④存在心肝腎等其他重要臟器嚴重功能異常者；⑤存在嚴重急慢性感染、代謝性疾病、自身免疫性疾病者；⑥瀕臨死亡者。

1.2 方法

①治療方法：所有患者入院后均給予阿替普酶溶栓治療，給藥總劑量：0.9 mg/kg，靜脈推入10%藥量（1 min），采用輸液泵靜脈泵注其余90%藥量（1 h）。②檢測方法：于所有患者入院后抽取空腹靜脈血3 mL，離心處理，取血清，保存于-80℃條件下。采用酶聯免疫吸附法檢測血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平，試劑盒均購自美國R&B 公司，所有操作嚴格遵循試劑盒說明書。③病情評估方法：以美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分［7］為依據評估病情程度，≤4 分為輕度，5～20 分為中度，＞20 分為重度；梗死面積：＜1.5 cm 為小面積，1.5～5.0 cm 為中面積，＞5.0 cm 為大面積。

1.3 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 22.0 處理數據，計量資料以（）描述，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩組間比較采用LSD-t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用n（%）表示，χ2檢驗；影響因素采用多元線性回歸分析；相關性采用Pearson 相關系數模型分析；預測價值采用受試者工作特征（ROC）曲線分析，獲取曲線下面積，聯合診斷實施Logistic 二元回歸擬合，返回預測概率logit（p），將其作為獨立檢驗變量。以P＜0.05 表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平

預后不良組血清CGRP、IGF-1 低于預后良好組，Bcl-2 蛋白高于預后良好組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum CGRP，IGF-1 and bcl-2 protein levels between the two groups（±s）

表1 兩組血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum CGRP，IGF-1 and bcl-2 protein levels between the two groups（±s）

組別預后不良組預后良好組t 值P 值n 30 87 CGRP（ng/L）44.72±6.68 51.28±5.03 5.641＜0.001 IGF-1（ng/mL）92.77±36.49 141.14±48.05 5.031＜0.001 Bcl-2 蛋白（ng/mL）12.85±3.04 10.32±2.26 4.818＜0.001

2.2 不同病情程度患者血清CGRP、IGF-1、Bcl-2蛋白水平

單因素方差分析，不同病情程度患者血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平差異有統計學意義（P＜0.05）；血清CGRP、IGF-1 水平重度患者＜中度患者＜輕度患者，Bcl-2 蛋白水平重度患者＞中度患者＞輕度患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同病情程度患者血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum CGRP，IGF-1 and bcl-2 protein levels in patients with different disease degrees（±s）

表2 不同病情程度患者血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum CGRP，IGF-1 and bcl-2 protein levels in patients with different disease degrees（±s）

注：與輕度患者比較，aP＜0.05；與中度患者比較，bP＜0.05。

組別輕度患者中度患者重度患者F 值P 值n 31 60 26 CGRP（ng/L）55.43±6.35b 49.61±5.17a 42.63±4.88ab 39.046＜0.001 IGF-1（ng/mL）170.33±54.19b 125.46±46.31a 87.51±39.08ab 22.200＜0.001 Bcl-2 蛋白（ng/mL）9.41±1.50b 10.87±1.73a 13.06±2.29ab 28.807＜0.001

2.3 血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白與病情程度的關系

Pearson 相關性分析，血清CGRP、IGF-1 與病情程度呈負相關，Bcl-2 蛋白與病情程度（NIHSS 評分）呈正相關（r=-0.657、-0.703、0.736，P均＜0.05）。

2.4 血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白與預后的關系

多元線性回歸分析，將NIHSS 評分、梗死面積等其他因素控制后，血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白仍與預后顯著相關（P＜0.05）。見表3。

表3 血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白與預后的關系Table 3 Relationship between serum CGRP，IGF-1，bcl-2 protein and prognosis

2.5 血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白對預后預測價值

以預后不良作為陽性樣本，預后良好作為陰性樣本，繪制ROC 曲線，結果顯示，血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白預測預后的AUC 分別為0.763、0.623、0.792，三者聯合預測預后的AUC 為0.871，95%CI 為0.797～0.926，Z 統計=10.342，P＜0.001，診斷敏感度為90.00%，特異度為70.11%，明顯優于各指標單獨預測。見圖1。

圖1 血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白對預后預測價值Figure 1 prognostic value of serum CGRP，IGF-1 and Bcl-2 proteins

3 討論

近年來，隨著人口老齡化加劇，ACI 發病率呈逐年升高趨勢，是致殘、致死的主要疾病之一，且復發風險較高，嚴重影響預后［8-9］。相關數據統計顯示，ACI 靜脈溶栓3 個月后預后不良發生率可達到42.70%，防治形勢極為嚴峻［10］。因此，尋找早期預測ACI 預后的生化指標對制定調整治療方案、改善預后具有重要意義。

CGRP 是一種由37 個氨基酸組成的生物活性多肽，主要有降鈣素基因表達，廣泛分布于心血管與神經系統，具有較強舒張血管、促進側支循環開放作用，還能拮抗交感神經興奮［11］。結合喬文政等［12］報道考慮為：在ACI 發生發展過程中，CGRP 可通過拮抗神經肽Y（NPY）、內皮素-1（ET-1）的縮血管反應控制或改善腦血管狹窄、阻塞及缺血情況，從而導致血液中的CGRP 過度消耗，導致其水平明顯下降。同時受損的神經細胞會不斷且過量分泌縮血管物質，導致CGRP 分泌功能相對減弱，導致其釋放量減少，促使其在血液中的含量進一步下降，其水平越低，越無法維持機體縮血管物質與舒血管物質的相對平衡，從而導致ACI 病情惡化，影響預后［13］。提示臨床可將CGRP 作為評估病情、預測預后的重要指標。

IGF-1 屬于類似胰島素的蛋白類物質，具有廣泛生物學作用，正常情況下，主要在肝臟中表達，僅有少部分以游離形式存在于血液循環中，可促進細胞生長、分化、成熟，還能夠調節血管阻力、舒張外周血管、改善血流灌注［14］。陶海雁等［15］研究中顯示，與健康人群相比，血清IGF-1 水平在ACI 患者中呈顯著下降趨勢。在此基礎上，本研究發現，血清IGF-1 與ACI 病情程度具有負相關關系，是預后的重要影響因素。同時，研究表明，IGF-1 具有清除氧自由基、抵抗炎癥反應、保護動脈粥樣硬化血管內皮功能作用，可保護神經系統［16］。說明臨床可通過檢測血清IGF-1 水平為評估ACI 病情提供有效依據，還可將其應用于預測預后中，有助于保障預后改善。

Bc1-2 蛋白是Bcl-2 蛋白家族中的主要抗凋亡蛋白，主要作用是調節細胞凋亡。既往有研究發現，細胞凋亡在梗死灶周圍缺血半暗帶組織中發揮至關重要作用，而Bc1-2 蛋白在腦缺血半暗帶組織中表達增多［17］。本研究發現，Bcl-2 蛋白水平在ACI 輕度患者、中度患者、重度患者中呈逐漸升高趨勢，與病情程度呈正相關。結合李山等［18］研究推測原因：線粒體是Bcl-2 蛋白調控內在凋亡途徑的靶點，Bcl-2蛋白可通過降低線粒體膜通透性，抑制線粒體釋放促凋亡因子進入胞質內，從而阻止細胞凋亡進程，發揮抑制細胞凋亡作用，隨著ACI 病情進展、加重，神經細胞凋亡進程逐漸加快，促使Bcl-2 蛋白呈現代償性增多，且隨病情加重不斷增加。本研究結果還表明，將其他因素控制后，血清Bcl-2 蛋白仍與ACI 患者預后顯著相關，可見Bcl-2 蛋白能作為預測預后指標，為臨床早期預測預后提供可靠信息。

此外，血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白雖可作為預測預后指標，單獨預測價值良好，但仍有較大提升空間。為此，本研究初次嘗試分析上述指標聯合預測預后價值，結果發現，血清CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白聯合預測預后價值顯著高于各指標單獨預測，為臨床預測預后提供可靠的新思路。但本研究未詳細探究CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白與ACI患者遠期預后的關系，有待進一步分析研究。

綜上可知，CGRP、IGF-1、Bcl-2 蛋白與ACI 病情、預后顯著相關，聯合檢測不僅能評估病情程度，還可能成為臨床預測預后的重要途徑。