PGRN/Alb、sTREM-1、LBP指標診斷肝硬化細菌性腹膜炎價值及對療效影響

公建莊 杜晨旭 吳慧麗★

細菌性腹膜炎（Spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是肝硬化常見一種并發癥，病情進展迅速，若未及時診治，病死率高達30%～50%，嚴重危害患者生命安全［1］。由于SBP 臨床表現多樣化，早期癥狀常被自身肝病癥狀所掩蓋，易漏診。腹水細菌培養是診斷SBP 重要策略，但用時較長，可能延誤治療，影響預后，因此研究SBP 其他快速診斷方法意義重大。顆粒蛋白前體（Progranulin，PGRN）在化膿性腦膜炎、細菌性肺炎等細菌性感染疾病患者中升高［2-3］。白蛋白（Albumin，Alb）是反映肝臟功能重要指標，在肝硬化患者中水平降低，因此PGRN/Alb 可反映肝硬化患者肝功能和炎癥反應情況［4］。可溶性髓樣細胞觸發受體-1（Soluble triggering receptors expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）在肺炎等感染疾病中升高，與炎癥反應有關［5］。脂多糖結合蛋白（Lipopolysaccharidebinding protein，LBP）是機體識別內毒素的關鍵分子，并能激活免疫反應［6］。目前關于PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 指標診斷肝硬化SBP 價值及對療效影響的報道較少，本研究對此進行探討，旨在為臨床診治SBP 提供參考，報告如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2019年1月鄭州市中心醫院收治的142 例肝硬化患者，根據是否并發SBP分為SBP 組（n=46）、無SBP 組（n=96），并選取同期46 例健康體檢人群作為對照組。

納入標準：肝硬化的診斷參考《中國肝病診療管理規范》白皮書［7］；SBP 的診斷參考2010年歐洲肝病學會SBP 臨床實踐指南［8］；排除標準：合并其他感染類疾病者；入組前應用抗菌藥物者；結核病者；血液系統疾病者；腎、心功能嚴重不全者；長期應用糖皮質激素者。本研究經醫院倫理委員會審核通過，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 各指標檢測

病例患者均在治療前，對照組于入院時采集肘部靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附法檢測PGRN、sTREM-1、LBP 水平，并進行血常規檢測，獲得Alb，PGRN 試劑盒購于武漢菲嗯生物科技有限公司，sTREM-1 試劑盒購于上海一研生物科技有限公司，LBP 試劑盒購于上海賽默生物科技有限公司。

1.2.2 治療方法及療效評價［7］

SBP 組均給予營養支持、保肝護肝、維持水電解質平衡等基礎治療，并給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020597）1.5 g，與100 mL 生理鹽水混合后靜滴，2 次/d，療效觀察期為2 周。顯效：腹痛、發熱等臨床癥狀體征消失，腹水細菌培養陰性；有效：臨床癥狀體征明顯緩解，腹水細菌培養未轉陰；無效：臨床癥狀體征無明顯改善，腹水細菌培養陽性。

1.3 統計學方法

數據采用SPSS 22.0 處理，計量資料以（）表示，多組間比較以單因素方差分析，兩兩比較以t檢驗，計數資料用n（%）表示、χ2檢驗，采用多因素Logistic 回歸方程分析SBP 的相關影響因素，采用受試者工作特征曲線（ROC）及ROC 下面積（AUC）分析各指標診斷SBP 的價值，采用Spearman 分析各指標與療效的相關性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組基線資料、PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比較

高脂血癥發生率比較：無SBP 組＞對照組＞SBP 組，差異有統計意義（P＜0.05）；糖尿病發生率、PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比較：SBP 組＞無SBP 組＞對照組，差異有統計意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3 組基線資料、PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of baseline data，PGRN/Alb，sTREM-1，and LBP of 3 groups［n（%），（±s）］

表1 3 組基線資料、PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of baseline data，PGRN/Alb，sTREM-1，and LBP of 3 groups［n（%），（±s）］

資料年齡(歲)性別男女體質量指數（kg/m2）飲酒史吸煙史肝硬化病程（月）肝硬化病因對照組（n=46）55.79±10.25 21（45.65）25（54.35）24.28±2.01 39（84.78）20（43.48）t/F/χ2值1.058 1.107 0.336 4.004 0.393 0.919 0.355 P 值0.349 0.575 0.715 0.135 0.822 0.360 0.837 Child-Pugh 分級1.723 0.423合并疾病病毒性肝炎酒精性肝炎自身免疫肝病A 級B 級C 級高脂血癥糖尿病心臟病高血壓PGRN/Alb sTREM-1（pg/mL）LBP（μg/L）SBP 組（n=46）58.62±8.72 26（56.52）20（43.48）23.97±1.68 42（91.30）23（50.00）56.89±11.47 30（65.22）10（21.74）6（13.04）15（32.61）22（47.83）9（19.57）3（6.52）9（19.57）1（2.17）2（4.35）1.62±0.45 170.59±32.27 92.46±15.16無SBP 組（n=96）56.92±9.34 50（52.08）46（47.92）24.08±1.85 91（94.79）45（46.88）54.91±12.26 58（60.42）25（26.04）13（13.54）36（37.50）49（51.04）11（11.46）26（27.08）5（5.21）4（4.17）6（6.25）0.94±0.25 130.16±29.64 78.68±12.52 12（26.09）2（4.35）0（0）1（2.17）0.76±0.20 42.64±9.87 8.64±2.31 8.364 9.588 2.141 1.159 109.501 276.447 721.767 0.015 0.008 0.343 0.560＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 多因素分析

以SBP 發生情況為因變量（0=無，1=有），PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 作為自變量（1=低于均值，2=高于均值），應用多因素Logistic 回歸方程分析，結果顯示，將高脂血癥、糖尿病控制后，PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 仍與SBP 發生相關（P＜0.05）。見表2。

表2 SBP 影響因素的多因素Logistic 回歸方程分析Table 2 Multi-factor Logistic regression equation analysis of the influencing factors of SBP

2.3 PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 診斷SBP 的ROC

以SBP 組為陽性樣本，以無SBP 組為陰性樣本，繪制各指標診斷SBP 的ROC 曲線，結果顯示PGRN/Alb+sTREM-1+LBP 聯合診斷SBP 的AUC 為0.928，優于單一診斷（P＜0.05），logit（p）=-0.649+0.289X1+0.923X1+1.033X3。見表3、圖1。

圖1 PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 診斷SBP 的ROC Figure 1 ROC of PGRN/Alb，sTREM-1，LBP in the diagnosis of SBP

表3 ROC 分析結果Table 3 ROC analysis results

2.4 不同療效患者PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比較

不同療效患者PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 水平比較：無效組＞有效組＞顯效組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 不同患者PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比較（±s）Table 4 Comparison of PGRN/Alb，sTREM-1，LBP in patients with different curative effects（±s）

表4 不同患者PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 比較（±s）Table 4 Comparison of PGRN/Alb，sTREM-1，LBP in patients with different curative effects（±s）

組別顯效組有效組無效組F 值P 值n 15 16 15 PGRN/Alb 0.91±0.28 1.26±0.33 2.71±0.54 86.639＜0.001 sTREM-1（pg/mL）118.26±24.49 163.55±32.07 230.43±37.28 47.481＜0.001 LBP（μg/L）70.15±15.49 91.57±18.63 115.72±24.16 20.032＜0.001

2.5 PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 與療效相關性

以不同療效患者各指標作為源數據，應用Spearman 進行相關性分析，結果顯示，PGRN/Alb（r=-0.807，P＜0.001）、sTREM-1（r=-0.726，P＜0.001）、LBP（r=-0.706，P＜0.001）與療效呈負相關。見圖2。

圖2 PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 與療效相關性Figure 2 Correlation between PGRN/Alb 、sTREM-1、LBP and efficacy

3 討論

PGRN 廣泛表達于上皮細胞、巨噬細胞、免疫細胞等，可調節炎癥反應。Alb 在血液膠體滲透壓維持、營養等多方面扮演重要角色。PGRN/Alb 可反映肝硬化患者免疫、營養、炎癥情況。本研究顯示，PGRN/Alb 與肝硬化SBP 發生和SBP 療效有關。一方面肝硬化患者由于肝功能損害和降低，造成Alb 降低，Alb 越低，患者免疫、營養狀況越差，感染風險越高。另一方面，PGRN 能通過促進CD4+T 細胞向調節性T 淋巴細胞的分化，調控調節性T 淋巴細胞功能，影響免疫炎癥反應［9］。肝硬化并發SBP 后，可刺激PGRN 的合成與分泌，以調控機體免疫功能，使PGRN 增加，因此肝硬化SBP患者PGRN/Alb 升高。彭官清等［10］報道，肝硬化并發SBP 患者PGRN 高于無SBP 患者，本研究觀點與之相似，佐證了PGRN 的促炎作用。但現階段關于PGRN 對炎癥調控作用尚存在爭議，如儲珍玉等［11］研究顯示，膿毒癥患者PGRN 降低，對機體抗炎作用減弱，參與膿毒癥患者病情進展，提示PGRN 還具有抗炎作用。可見PGRN 在調控機體炎癥反應中的機制復雜，呈現出促炎或抗炎作用，具體發揮促炎還是抗炎功能，與感染類疾病的部位、炎癥微環境中炎癥介質的競爭等有關，有待后續深入研究的進一步闡明與論證。

sTREM-1 系髓樣細胞觸發受體-1 從細胞膜上脫離后形成的，來源于巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞表面等，可對內源性、外源性感染、炎癥刺激等信號產生應答［12］。本研究結果顯示，與無SBP 患者相比，SBP 患者sTREM-1 較高，是SBP發生的相關影響因素，與李杰等［13］報道一致。SBP 發生后，在細菌感染刺激下，激活了單核細胞、中性粒細胞等免疫細胞，使髓樣細胞觸發受體-1 釋放入血，并與Toll 樣受體4 信號通路協同，誘導炎性細胞因子的產生，增強炎癥反應，從而在SBP 患者中表現為升高。抗菌藥物是治療SBP的常用方法，但不同患者治療后呈現出不同的預后，提示不同患者對抗菌藥物反應性存在差異，但尚未完全闡明造成這一現象的機制。本研究結果提示治療前sTREM-1 水平較高患者對抗菌治療反應性較差，需聯合其他藥物協同治療，以增強療效。

脂多糖是革蘭陰性菌細胞壁外膜的主要成分。LBP 能在脂多糖刺激下產生，是一種細菌內毒素結合蛋白，正常狀態下含量微少。本研究顯示，SBP 患者LBP 高于無SBP 患者，與SBP 發生相關，可用于肝硬化SBP 的診斷。黎秋芬等［14］研究顯示，肝硬化SBP 患者腹水LBP 高于無SBP 患者，可作為診斷SBP 的標志物，本研究結論與之相似，但本研究檢測的是外周血，與腹水相比，更易獲取標本，具有臨床應用優勢。LBP 水平升高與宿主對細菌感染的免疫反應有關，且LBP 越高，感染程度越嚴重。顯效患者治療前LBP 低于有效、無效患者，有效患者LBP 低于無效患者，與療效呈負相關，提示治療前LBP 越高，治療難度越大，臨床應重視此類患者綜合管理和干預，以促進病情轉歸。本研究不足之處在于，受研究時間、成本預算等限制，未對患者進行長期隨訪，尚不明確各指標是否與患者預后有關，需后續延長隨訪時間進行深入的統計探討。

綜上，PGRN/Alb、sTREM-1、LBP 不僅能作為診斷SBP 的生物標志物，還能評估患者對抗菌治療的反應性，為臨床診治SBP 提供可靠的參考。