自擬搜風散結方聯合西藥治療痰瘀痹阻型類風濕關節炎40例臨床觀察

卞小芳 楊 杰 許 超 徐 偉 蘇克雷 王志衡 林 聃 華 迪 曹 鵬 胡春萍*

1.江蘇省常州市武進中醫醫院，江蘇 武進 213161；2.南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，江蘇 南京 210028

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)被稱為“不死的癌癥”，是以侵蝕性多關節炎為主要表現的全身性自身免疫病[1]。RA早期表現為對稱性關節炎，晚期關節僵硬和畸形，是一種致殘率高、危害性大的常見病、疑難病[2]。全世界范圍內有0.5%～1%的成人發病，且女性發病率高于男性[3]。我國RA患病率約為0.3%～0.42%，有超過500萬人口長期受到RA癥狀的困擾，特別是在經濟欠發達地區RA流行更為嚴重。患者常常因為疾病失去工作能力而導致家庭經濟困難和社會負擔的增加[4]。

RA中晚期多為痰瘀痹阻證，頑固難愈。搜風散結方由全蝎、蜈蚣、黃芪等中藥組成，蟲類藥具有搜剔竄透、攻毒散結、通絡止痛之功效。課題組前期研究表明，以蟲類藥為主的搜風散結方具有雙重調節作用，可有效緩解臨床RA患者癥狀，并明顯改善骨侵蝕；同時動物實驗發現，搜風散結方能有效緩解CIA小鼠關節的腫脹及降低關節滑膜的損傷，明顯減輕CIA小鼠的骨侵蝕，對促炎細胞因子和破骨細胞分化的關鍵蛋白RANKL均有抑制作用。本項目擬開展隨機對照開放性臨床研究，以RA痰瘀痹阻證的患者為研究對象，進一步評價確證搜風散結方的臨床療效以及安全性，為臨床治療類風濕關節炎的新藥開發、蟲類中藥的臨床應用提供實踐依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020年9月至2020年12月就診于常州武進中醫院(倫理編號：2020WJZYS-002)，南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院(倫理編號：2020LWKYS-002)風濕免疫科門診及住院部中晚期痰瘀痹阻型類風濕關節炎患者80例，采用簡單隨機分組的方法分為對照組與觀察組，每組各40例。對照組中男12例，女28例，年齡37～73歲，平均年齡(57.75±2.24)歲；病程0.5～30年，平均病程(12.65±3.87)年。觀察組中男14例，女26例，年齡34～76歲，平均年齡(55.33±10.12)歲；病程0.5～30年，平均病程(11.06±1.89)年。兩組性別、年齡、病程經統計學檢驗，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參考2010年美國風濕病學會以及歐洲抗風濕病聯盟關于RA的診斷新標準[5]。該標準對關節受累情況、血清學指標、滑膜炎持續時間和急性時相反應物 4 個部分進行評分，總分≥6分以上可診斷為RA。中醫診斷標準參考《類風濕關節炎病證結合診療指南》辨證標準[6]。主癥：關節腫痛日久不消，局部膚色晦暗，或有皮下結節；次癥：關節肌肉刺痛，關節僵硬變形，面色黯黧，唇暗。舌質紫暗或有瘀斑，苔膩，脈沉細澀或沉滑。

1.3 納入標準 ①符合RA診斷標準及中醫痹證(痰瘀痹阻)辨證標準；②年齡18～65歲；③研究開始前3月內未接受慢作用抗風濕藥治療；④研究開始前2周內未接受非甾體抗炎藥、激素等藥物治療；⑤自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①合并肺間質病變；②合并其他結締組織病；③肝腎功能不全(AST/ALT、SCr超過正常上限)；④未能控制的高血壓2級及以上；⑤未能控制的糖尿病，或合并糖尿病靶器官損害；⑥既往消化道潰瘍病史；⑦合并嚴重心腦血管疾病、血液、惡性腫瘤等嚴重疾病；⑧慢性感染性疾病，包括肝炎、結核等；⑨正在參加其他臨床研究的患者；⑩半年內有生育計劃的男性患者或有受孕計劃的女性患者及妊娠、哺乳期內的患者；懷疑或確有酒精、藥物濫用病史，或者根據研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變或情況，如工作環境經常變動、生活環境不穩定等易造成失訪的情況。

1.5 治療方法 對照組和觀察組均予口服甲氨蝶呤片(批號國藥準字H31020644，上海信誼藥廠有限公司)，10 mg/周，服藥次日口服葉酸片(批號國藥準字H12020215，天津力生制藥有限公司)10 mg/d，塞來昔布膠囊(批號國藥準字H20203325青島百洋制藥有限公司)0.2 g/d，根據患者關節腫痛癥狀的緩解程度逐漸減少塞來昔布膠囊的用量，連續用藥8周。

觀察組加用搜風散結方(組成：全蝎、蜈蚣、黃芪等中藥)，6.3 g/袋，江蘇省中醫藥研究院監制，江陰天江藥業有限公司生產(批號2010305)每日2袋，溫開水沖服，早、下午飯后分次口服，連續用藥8周。

1.6 觀察指標及療效判定

1.6.1 觀察指標 ①中醫證候療效變化；②關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間、雙手平均握力相關癥狀、體征變化；③總體療效變化。

1.6.2 療效判定 總體療效判定：根據治療前后臨床指標和CRP、ESR水平變化情況判定患者總體療效[7]。痊愈：關節疼痛、僵硬、腫痛等癥消失，CRP、ESR水平正常；顯效：關節疼痛、僵硬、腫痛等癥狀明顯好轉，CRP、ESR水平接近于正常；有效：關節疼痛、僵硬、腫痛等癥狀有所改善，CRP、ESR水平與治療前相比改善>50%；無效：各項臨床指標均未得到控制。

中醫證候療效判定：依據《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則新藥》和相關文獻分別于治療前和治療8周后按照表1對中醫證候療效進行評分，并按照公式計算各組患者痊愈率、顯效率、有效率、無效率[8]。計算公式為：[(治療前積分-治療后積分)÷治療前基本]×100%。臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥70%；有效：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥30%；無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

表1 類風濕關節炎痰瘀痹阻證證候分級量化表

2 結果

2.1 中醫證候療效 比較中醫證候療效比較結果見表2。對照組總有效率45%，顯效率20%；觀察組總有效率95%，顯效率25%。經秩和檢驗，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 中醫證候療效比較 [例(%)]

2.2 相關體征比較 相關體征比較結果見表3。各組治療后的關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間均值低于治療前，治療后雙手平均握力均值高于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間均值低于對照組，雙手平均握力均值高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 相關體征比較

2.3 總體療效比較 總體療效比較結果見表4。對照組總有效率50%，顯效率22.5%；觀察組總有效率97.5%，顯效率25%。經秩和檢驗，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 總體療效比較 [例(%)]

3 討論

目前臨床上控制RA病情進展的治療藥物以緩解病情抗風濕藥(Disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs)為主[9]，尚無針對骨侵蝕的靶向治療藥物。根據藥物來源可將DMARDs分為傳統合成DMARDs(tDMARDs)和生物制劑DMARDs(bDMARDs)兩類。tDMARDs的特點是起效緩慢、相對成本低、臨床總體有效率一般，且具有肝腎毒性等副作用；使用此類藥物治療RA，在臨床癥狀控制后，RA的亞臨床骨侵蝕病理變化仍在繼續，難以抑制骨破壞的進展。相比tDMRADs，bDMARDs主要針對TNF-α或IL-6等炎癥因子發揮治療RA的療效，具有起效迅速、療效相對較好的優勢，但存在誘發感染等風險，且價格昂貴限制了臨床廣泛應用[10]。因此，尋找針對骨侵蝕的RA治療藥物具有重大的臨床意義和社會價值。

中醫根據 RA 的臨床表現將其歸屬為“痹證”范疇[11]。《素問·痹論》中就有關于痹證的記載，認為“風寒濕三氣雜至，合而為痹”[12]。葉天士在《臨證指南醫案》中進一步闡釋：“痹者，閉而不通之謂，正氣為邪所阻，臟腑經絡不能暢達，皆由氣血虧損，腠理疏豁，風寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內，致濕痰濁血，留注凝澀而得之。”董西園在《醫級·雜病》中直接提出“痹非三氣，患在痰瘀”，由此可見：氣血虧虛，風寒濕邪外襲為痹證初發的主要病機，待病情進一步發展，痰瘀痹阻經絡成為痹證最終的臨床結局。近年來，隨著人們對RA認識的不斷深入，“痰瘀致痹”學說日益受到重視，多項臨床研究揭示瘀血、痰濁是RA重要的致病因素[13]。

痰瘀痹阻證大多出現在RA疾病中晚期。痰濁、瘀血既是病理產物，又可作為致病因素反作用于機體，產生新的痰濁、瘀血等病理產物，痰瘀既成，流注關節日久，則膠著于骨骱，形成頑痰敗血，痹阻經絡，郁久化毒，腐蝕筋骨關節，導致骨質侵蝕、關節腫大變形、肢體僵硬等[14]。痹證日久，頑固難愈，非草木之品所能宣達，必借蟲類搜剔竄透，方能濁去凝開，經行絡通，氣通血和，深伏之邪除，困滯之正復。以搜剔通絡法為主的蟲類藥物治療痹癥歷史悠久，與植物藥相比，性善走竄，具有搜剔之性，是“血肉有情、蟲蟻飛走”之品，有著獨特的生物活性[15]。國醫大師朱良春教授臨證70余載喜用蟲類藥，至今未見患者服用蟲類藥后出現嚴重的不良反應[16]。

蟲類藥是中藥里一類特殊的藥物。中藥作為我國得天獨厚的重要資源，具有多成分、多環節、多靶點等作用特色和優勢[17]，在對重大慢性疾病的防治中顯示了獨特的療效。大量的實驗研究表明，很多中藥有促進軟骨與骨質的修復，增加骨密度，抑制血管增生，增強纖維蛋白溶解，抗炎鎮痛，免疫調節等作用[18]。從傳統優勢中藥探索預防和治療類風濕關節炎藥物的創新中藥具有極其重要的意義，也是當前新藥研發的一個重要方向。

搜風散結方由全蝎、蜈蚣、黃芪等中藥組成，全蝎、蜈蚣兩味蟲藥，具有息風鎮痙、攻毒散結、通絡止痛之效；黃芪益氣扶正，兼具緩解蟲藥攻竄耗氣之功；其他中藥健脾益氣、扶正攻邪，佐制蟲類毒性以防耗傷陰血。全方共奏息風散結、通絡止痛、益氣補虛之功效。可用于治療痙攣抽搐，風濕頑痹，對于風寒濕痹久治不愈，筋脈拘攣，甚至關節變形之頑痹，作用頗佳。研究[19]表明，全蝎、蜈蚣混合物可顯著上調外周血中Treg，恢復免疫耐受，從而緩解CIA大鼠的關節炎癥狀。

本研究結果顯示搜風散結方聯合西藥治療痰瘀痹阻型類風濕關節炎，觀察組臨床療效與證候療效均優于對照組，能有效改善患者的臨床癥狀，本次研究僅僅初步觀察了搜風散結方聯合西藥治療痰瘀痹阻型類風濕關節炎定性指標，其定量指標有待于進一步臨床研究。