多聚脫氧核糖核苷酸微針注射配合放血療法治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的臨床研究

殷 珊，胡晗菲，劉 翔，尹 敏

（1.長沙美萊醫療美容醫院，湖南 長沙，410000；2.衡陽美萊醫療美容醫院，湖南 衡陽，421000）

痤瘡指的是單純的毛囊及皮脂腺發生的炎癥反應。若痤瘡伴隨有血管反應如面部皮膚細小血管產生永久性擴張、成片的皮膚紅斑或持續性及陣發性皮膚潮紅，則為玫瑰痤瘡。玫瑰痤瘡臨床表現與敏感性皮膚有相似點，但其發病機制及臨床表現更為復雜。目前研究認為與皮膚結構及保護功能受損、神經及血管的正常的調節功能發生障礙等因素有關［1-2］。玫瑰痤瘡的幾種分型中，紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡最為常見。紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡除了普通痤瘡的單純毛囊皮脂腺炎癥反應外，還可伴隨面部感覺異常如瘙癢、灼熱、緊繃、刺痛等及面部血管反應如陣發性皮膚潮紅、細小血管永久性擴張等表現。玫瑰痤瘡治療難度較普通痤瘡大，且易反復。筆者初探式采用多聚脫氧核糖核苷酸（Polydeoxyribonucleotide，PDRN）微針注射配合放血療法治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 納入標準

(1)明確診斷為玫瑰痤瘡的患者；采納《中國玫瑰痤瘡診療專家共識(2016)》中紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的分型意見，按照該標準納入病例[3]。必備條件：口唇周圍、面頰、鼻部皮膚發生陣發性或持久性潮紅，可見持續性紅色斑片;次要條件:①熱燙感、針刺感、干燥緊繃感或瘙癢等皮膚不適癥狀;②毛細血管擴張;③丘疹或膿皰;④肥大增生改變;⑤眼部癥狀。上述臨床變現必須否定由于其他原因導致，如口服或外用異維A酸類藥物、長期應用糖皮質激素類物質或者化學性剝脫產生的皮膚結構受損，屏障功能障礙所導致的陣發性及持續性潮紅或持久性紅色斑片，滿足以上所述的必備條件并符合次要條件中的任意1條，即可診斷為玫瑰痤瘡。紅斑毛細血管擴張型:面部皮膚陣發性或持續性潮紅、持續性紅色斑片或細小血管永久性擴張，部分患者會發生紅色斑片區域的水腫反應或出現皮膚不適感覺如干燥、灼熱、刺痛、瘙癢、蟻行感等。（2）年齡18到50周歲，男女不限。（3）患者均接受治療，簽署知情同意書。

1.2 排除標準

(1)患有影響治療效果的系統性疾病患者。(2)妊娠期或哺乳期內婦女。(3)面部伴隨其他皮膚疾病如濕疹、銀屑病等或處于急性過敏期或感染期等。(4)凝血功能出現障礙或1個月內有服用活血作用及抗凝血類藥物者。(5)1個月內有接受玫瑰痤瘡治療者。

1.3 基線資料

就診時間：2018年6月至2019年4月。就診地點：衡陽美萊醫療美容醫院非手術中心皮膚科。患者30例，均為女性，年齡21-46歲，平均(30.73±6.12)歲，病程8-48個月，平均(22.6±8.04)月；全部知情并簽知情同意書。

1.4 治療方法

治療前潔面，拍攝并存儲患者VISIA（美國原裝進口VISIA VISIA-CR專業皮膚圖像分析系統第七代）檢測照片，告知患者仔細閱讀知情同意書后并簽字。面部涂抹復方利多卡因麻膏（北京清華紫光制藥廠生產，10g/支），30min后清潔干凈，面部治療區域皮膚予以絡合碘消毒液消毒3遍后脫碘，準備治療。

患者均接受微針后涂抹PDRN（商品名：氐殊原精華液，型號：I，規格2.2ml/支，生產批號：國狀網備進字（京）2020000536，生產企業：PharmaResearch Products醫藥研究產品有限公司，成分：水，甘露醇、DNA鈉、氯化鈉。）的治療，每3周1次，連續治療5次，PDRN 1次使用2支。具體操作方法：選用長度為1mm的微針，分區域在左右面頰部、額部、下巴皮膚進行有序滾動，相同角度及方向至少滾刺5遍以上直至皮膚明顯滲血，用鹽水紗布擦拭血液后涂抹PDRN直至全部吸收，最后使用伊膚泉水晶蛋白面膜外敷30分鐘。

1.5 療效判定及觀察指標

1.5.1 主觀評價

由醫生記錄患者治療前后的各項指標評分，評分按照四級評分設定，評分表見表 1[4]。

表1 主觀癥狀和客觀癥狀評分標準

統計患者治療前后的主客觀癥狀總評分[4]，按照公式計算療效指數:療效指數(T)=(治療前總積分－治療后總積分)/治療前總積分。治愈:≥90%；顯效:50%～90%；有效:30%～50%；無效:＜30%。有效率為治愈、顯效、有效所占百分比。

1.5.2 客觀指標

包括乳酸刺痛試驗、皮膚水分流失測試、皮膚含水量檢測[5]，分別檢測皮膚的敏感程度、經表皮失水率（TEWL）、皮膚含水量。以上指標于第1次、第5次治療當天的治療前進行檢測，并記錄每次結果。所有檢測均由我院經過培訓的專業護士進行，不參與診療過程。

乳酸刺痛試驗。具體檢測步驟：清潔后的面部于室溫下接受10%的乳酸溶液乳酸（Sigma公司，濃度為100%乳酸稀釋成濃度為10%的溶液后常溫保存）50μl 涂抹，受試部位為鼻唇溝及任意一側面頰，記錄受試者2.5min和5min兩個時間點的皮膚癥狀及自覺感受，按4分法進行評分：0分無刺痛感，1分輕微刺痛，2分中等刺痛，3分明顯刺痛，再將兩次分數相加，總分≥3分者為乳酸刺痛反應陽性。記錄治療前后的分數。

TEWL及角質層含水量，用于判斷不同治療方法對面部皮膚屏障功能的恢復作用。使用Corneometer CM825 水分測試探頭及Tewameter TM300經表皮失水率測試探頭（德國Courage+Khazaka公司）檢測TEWL及角質層含水量治療前后的數值變化以評價不同治療方法對面部皮膚屏障功能的恢復作用。

TEWL(g·h－1·M－2)：參考范圍：(0～15)健康、(15～25)亞健康、＞25疾病。檢測條件：無陽光直射、無風，室溫22～24℃，濕度40%～60%，患者靜息10～20min。

1.5.3 不良反應

治療過程中及治療后1個月進行面診復查，治療后1個月，3個月及6個月進行面診或電話復查，記錄患者出現的不良反應及其發生時間、情況、程度及處理方式等。

1.6 統計學處理

采用 SPSS19.0 統計軟件進行數據分析，采用單樣本t檢驗，比較兩組數據差異是否有統計學意義，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 主客觀評價

治療后患者的主觀感受、客觀癥狀及總癥狀的總評分均顯著低于治療之前，特別是對于面部潮紅及主觀感受的改善較明顯。治療結果顯示PDRN微針注射配合放血療法能夠有效改善紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡的客觀癥狀及主觀不適，P＜0.05表示結果有統計學意義，結果見表2，圖1～2。典型案例見圖3～4。

表2 患者治療前后的主觀癥狀、客觀癥狀及總癥狀評分情況對比（±s）

表2 患者治療前后的主觀癥狀、客觀癥狀及總癥狀評分情況對比（±s）

注：與治療前相比，P ＜0.01，差異有統計學意義。

圖1 治療前后患者的客觀體征評分情況

圖2 治療前后患者的主觀癥狀評分情況

圖3 案例1 治療后半個月VISIA 檢測照片。面部潮紅、毛細血管擴張改善明顯。ad.治療前；be.第3 次治療后；ef.第5 次治療后半個月

圖4 案例2

2.2 臨床療效

本次治療，痊愈3例，顯效27例，有效0例，無效0例，總有效率為100%。

2.3 TEWL 及角質層含水量

TEWL與角質層含水量為評價皮膚屏障功能的重要參數[5-9]。若皮膚屏障出現損傷，功能發生障礙,則TEWL值相比正常皮膚偏高[9-10]，皮膚的含水量偏低。本研究中患者治療后TEWL為16.43±2.91較治療前得分27.83±4.96明顯降低，皮膚含水量治療后得分為40.6±3.89，數值較治療前24.17±1.7提高，差異有統計學意義。

2.4 乳酸刺痛試驗

治療后患者陽性率明顯降低，與治療前比較差異有統計學意義，見表3。

表3 治療前后乳酸刺痛實驗結果比較（n=30）

2.5 隨 訪

治療過程中有6名患者自覺治療結束后灼熱感明顯，敷面膜后緩解，治療后3天恢復正常。部分患者治療后第2天額部皮膚及顴骨皮膚可見散在點狀出血點，1周內基本消退，其余患者整個治療過程無特殊不適，均能接受。

3 討論

紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡為玫瑰痤瘡中最為常見的類型。現代醫學認為玫瑰痤瘡是一種皮膚的慢性炎癥性疾病，具有一定遺傳背景，可由許多原因誘發，病變主要以免疫障礙及血管調控能力異常為主。近年來，抗菌肽學說及神經血管調節機制學說被認為是玫瑰痤瘡的主要發病機制。抗菌肽學說認為玫瑰痤瘡患者皮膚中存在大量的抗菌肽，其水解產物可造成較嚴重的皮膚炎癥反應，同時可刺激血管內皮因子導致血管擴張，使皮膚發生毛細血管擴張而產生皮膚潮紅[11]。神經血管調節機制學說發現玫瑰痤瘡患者中辣椒素受體陽性的神經纖維密度較正常人偏高明顯，且TRPV1mRNA高表達。這就意味著玫瑰痤瘡患者會在高溫、熱飲及辛辣食物等因素的刺激下活化辣椒素受體并釋放能促進炎癥因子、趨化因子產生的神經炎性介質如P物質和垂體腺普酸環化酶。同時，這些神經炎性介質還可直接作用于神經血管，擾亂血管正常的舒縮功能，從而使皮膚發生陣發性潮紅、持久性紅斑及毛細血管擴張[12]。若面部皮膚受到反復刺激，血管經常性充血擴張而導致血管壁的彈性下降，脆性增加，則將引起毛細血管無法進行正常的舒張及收縮，發生器質性擴張[13]。

玫瑰痤瘡治療難度較普通痤瘡大，以藥物治療為主，外用藥物如a-腎上腺素能受體激動劑[14-15]（溴莫尼定、羥甲唑啉及賽洛唑啉等）、壬二酸[16]、鈣調磷酸酶抑制劑[17-18]（他克莫司軟膏、吡美莫司乳膏等），口服用藥主要為羥氯喹、四環素類、β受體抑制劑等。嚴重者須配合光電治療[19-20]，如脈沖染料激光、強脈沖光以及Dd：YAG激光等。因玫瑰痤瘡治療用藥療程長，藥物品種繁多，同時有較為明顯的不良反應，許多患者較難接受。

傳統醫學稱玫瑰痤瘡為鼻準紅赤、酒鼓鼻、赤黯、肺風等，認為其病因病機總因熱邪所致，包括肺熱、脾熱、血熱及胃熱，即因肺經積熱入肺腑，與血相搏，血熱上蒸，熏蒸面部皮毛；或本有脾胃淤熱，遇酒、辛辣等火熱之品，導致淤熱化火，循經上蒸于面部皮膚；或胃火本旺，復感外邪，內外相合，客于皮膚，致血液凝結，瘀滯不通，日久化熱。正如《三因方》所言；“肺熱，鼻發赤瘰，俗名酒渣[21]。”陳實功《外科正宗》曰：“肺風、粉刺、酒糟鼻乃同一病也，總皆血熱郁滯不散，所謂有諸內、形諸外[22]。”另《素問·熱論》曰：“脾熱病者，鼻先赤”。因此，傳統醫學認為其治療以泄熱、祛瘀、涼血為主，如清熱解毒、清肺胃熱、涼血祛瘀等。

刺絡、刺血療法均為放血療法，為傳統醫學中一種簡單快捷、經濟有效的外治法，主要是運用梅花針或其他針刺工具刺破人體淺表血絡，放出適量血液，從而達到某種治療效果[23]。遵循“絡脈理論”“血實宜決之”“宛陳則除之”的原則，通過刺出惡血，達到祛瘀通絡，調和氣血，調整陰陽的作用［24-26］。現代研究證明其能起到有效抗炎、調整微循環、增強機體免疫系統、促進機體恢復等作用［27-31］，是一種補充和替代醫學療法［32］。本研究運用微針刺破面部淺表脈絡，釋放一定量的血液，可清泄面部火熱之邪，疏通面部脈絡，達到清熱涼血，祛瘀生新的效果，使局部炎癥反應減輕，改善面部微循環，有效針對玫瑰痤瘡造成的面部灼熱不適、持續性或陣發性潮紅、毛細血管擴張等不適感覺，且恢復快，患者無明顯不良反應。但若滾刺力度過重，則術后易產生較多的出血點，患者較難接受，且若患者皮膚恢復能力偏差，出血點可形成血管痣。另外，單純的放血療法只能起到暫時緩解局部血液於阻情況及炎癥反應，若病變的血管沒有改善、無新生健康的毛細血管產生，皮膚仍無正常微循環，皮膚問題便會反復出現。

PDRN是分子量在50～1500 KDa之間的脫氧核糖核酸混合物，其產生于鮭魚鱒魚(Oncorhynchus mykiss)或鮭魚(Chum Salmon)精子DNA的受控凈化和滅菌過程。因這一過程不僅剔除了活性蛋白和肽的影響，保證其對組織修復、抗缺血和抗炎等多種活性作用同時大大降低了免疫反應產生的可能。學者在PDRN的急性和慢性毒性實驗中發現，小鼠全身和腹腔給藥PDRN后，未出現死亡或病理反應，肝臟、腦、肺臟、骨骼肌和心臟的組織學未見異常[33]。并且，PDRN可生成加速DNA合成的核苷酸和核苷[34-37]，提高成纖維細胞增殖和生長能力，起到修復皮膚屏障的作用；同時，PDRN可提高血管內皮生長因子的表達，促進血管的新生，增加血流的供應，改善微循環，為皮膚組織再生提供充足的營養[38-39]；可通過激活腺苷A2A受體，提高抗炎細胞因子如白細胞介素-10等的表達，降低炎癥細胞因子及凋亡蛋白的表達，發揮較強的抗炎作用，減少組織的損傷[40-41]；PDRN還可在經過紫外線照射后立即修復細胞，啟動皮膚搶救機能，激活p53蛋白，提高DNA修復，從而保護組織細胞免受紫外線誘導的DNA損傷[42]。

因此，在本次實驗中，PDRN可在不誘發或加重玫瑰痤瘡皮膚免疫反應的同時起到良好的治療效果，提高了患者的皮膚含水量，降低了TWEL，增強了皮膚厚度，改善了皮膚敏感，降低了乳酸陽性率；其突出的抗炎作用還有效緩解了患者皮膚灼熱、潮紅、干燥的感覺，其較強的血管再生能力彌補了點刺放血的不足，建立了皮膚健康的微循環，持續有效的發揮治療作用。

因PDRN再生及抗炎優勢，讓其在再生醫學和糖尿病足潰瘍中亦發揮重要了作用[34]。在一項皮膚潰瘍修復實驗中，就有學者發現PRDN顯示出了對于創面血管的新生和新鮮肉芽的形成的強效作用[43]，另外，PDRN在皮膚美容領域也開始嶄露頭角，如姜海燕[44]等人利用PDRN用于改善面部皮膚毛孔粗大取得較為理想的結果，且無明顯不良反應，患者接受度高。從PDRN的作用特點考慮，將來可在更多領域發揮重要作用，如刺激成纖維細胞再生，改善痤瘡瘢痕或其他凹陷性疤痕組織及提升皮膚緊致；抑制炎癥反應，改善炎性痤瘡性皮膚；利用其紫外線修復功能可用于日光性皮炎的輔助治療及預防和改善皮膚光老化問題等。

本研究初步驗證了PDRN微針注射配合放血療法可以用于治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤，本法具有一定效果，且安全性較高。值得注意的是，本次研究未設置對照組。PDRN微針注射配合放血療法治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤是否具有優越性值得進一步研究。