大型人群隊列遺傳資源建設與利用

陳興棟，蔣艷峰，徐萍，金力

資源與平臺

大型人群隊列遺傳資源建設與利用

陳興棟1,2，蔣艷峰1,2，徐萍3,4，金力1,2

1. 復旦大學人類表型組研究院，遺傳工程國家重點實驗室，生命科學學院，上海 200433 2. 復旦大學泰州健康科學研究院，泰州 225300 3. 中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031 4. 中國科學院上海營養與健康研究所，上海 200031

在大數據和精準醫學的時代，大型人群隊列研究是慢性病病因研究的首選設計之一，隊列遺傳資源已成為我國重要的戰略資源。推動隊列遺傳資源的標準化建設與利用可有效促進生物醫藥領域研究與技術開發的原始創新。本文以“泰州隊列”為例，介紹大型人群隊列遺傳資源建設過程中采集、保藏和共享利用的原則、方法、標準體系和具體實踐經驗等，以期為我國大型人群隊列研究的遺傳資源建設和利用提供參考與借鑒。

大型人群隊列；遺傳資源；標準化；共享利用

大型人群隊列研究(large population-base cohort study)是針對數十萬人群的健康及疾病(尤其是慢性病)狀況進行持續數十年調查與追蹤研究的科學方法，是目前國際公認研究慢性病病因的首選設計之一，也是生命組學樣本和表型組學數據的重要來源[1]。近年來，隨著信息科學與生命組學技術、精準醫學和表型組學的快速發展及廣泛應用，人們對健康與環境、經濟、社會、文化的復雜關系認識日益深刻，綜合性、前瞻性的大型人群隊列的研究意義進一步凸顯，隊列研究的維度和深度也大大增加。由于人群特殊性的不可復制、環境特殊性的不可替代，世界各國開始普遍認識到大型/超大型人群隊列建設關乎本國和本地區的國民健康戰略、生物資源戰略、國家安全戰略，政府主導建設的國家級人群隊列紛紛啟動，使之成為重要的開放性科研基礎設施、多學科交叉研究基地和衛生決策支撐平臺[1,2]。目前，全球已建成規模超過10萬人的大型人群隊列數十個，如歐洲癌癥和營養前瞻性調查(European Pros-pective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC)、英國生物樣本庫(UK Biobank)、美國護士健康研究(Nursing Health Study, NHS)等[3～5]。我國前瞻性人群隊列研究起步相對較晚，自20世紀后半葉起陸續建立了若干具有一定規模的代表性人群隊列，例如上海市女/男性健康研究(合計規模13.7萬)、中國慢性病前瞻性研究(規模51.3萬)、泰州人群健康跟蹤調查(規模20萬，下稱“泰州隊列”)等[6～9]。2016年，中國科技部正式啟動了精準醫學研究重點專項，以我國常見高發、危害重大的疾病及若干流行率相對較高的罕見病為切入點，部署了各大區大規模自然人群隊列和專病隊列研究[10]。

與經典隊列研究相比，面向精準醫學的大型人群隊列被賦予了新的特征?；诳茖W的流行病學設計和完善的質量控制，各國大型人群隊列開始開展多維度表型組和暴露組的測量，多時間點、適用于生命組學分析的樣本的收集，以及多組學數據的檢測。大型人群隊列研究由此集成產生了多種類型的人類遺傳資源，如含有人體基因組、基因等遺傳物質的組織、細胞、血液等遺傳材料及相關的信息資料。盡管我國前期的隊列研究取得了初步的成效，但隊列中的人類遺傳資源采集、保藏與利用的標準化、規范化和系統化仍有待提高。人類遺傳資源是一種重要的戰略資源，具有重大的科學、社會與經濟價值，如何在符合生物安全規范的前提下對其實施采集、保藏和共享利用是隊列研究過程中需重點考慮的問題。

“泰州隊列”于2007年在江蘇省泰州市中國醫藥城啟動，以泰州全市500萬居民為框架人群，建設大型人群隊列及人類遺傳資源庫。“泰州隊列”旨在探索中國經濟轉型期重大慢性疾病流行病學隊列研究需要解決的關鍵問題，闡明環境和遺傳因素與疾病的發生、發展、治療和轉歸的關系，為制定慢性病預防和控制對策，開發新的治療和干預手段提供科學證據。泰州市地處南北人群交匯點，人群穩定、大小適中，一方面包含了中國人群代表性遺傳結構的特征，另一方面也反映了我國經濟轉型期的環境與社會特點，是理想的隊列研究地區?！疤┲蓐犃小痹诮ㄔO過程中得到了復旦大學和泰州市政府長期的大力支持，在中國醫藥城成立了復旦大學泰州健康科學研究院，現已建成了50余人的穩定團隊，專注于隊列建設、研發與管理，保障了隊列能夠長期穩定發展，對隊列建設和隊列質量的提高具有重要意義。目前“泰州隊列”已在泰州市下轄的海陵區、醫藥高新區/高港區和泰興市等區域采集了20萬人群規模的表型數據以及200余萬份的生物樣本，在表型數據和樣本采集、管理和共享利用方面積累了一定的經驗。本文將以“泰州隊列”為例，介紹大型人群隊列研究過程中的人類遺傳資源采集、保藏和共享利用的原則、方法、標準體系和具體實踐經驗等，以期為我國隊列研究的遺傳資源建設和利用提供參考和借鑒。

1 隊列遺傳資源的標準化采集

“泰州隊列”采用三階段分層抽樣的策略招募人群：首先，選取泰州市三個區縣(海陵區–以城鎮人口為主、醫藥高新區/高港區–以城鄉結合部人口為主、泰興市–以農村人口為主)的鄉鎮和街道；其次，從選擇的鄉鎮街道內選取部分社區/村莊；最后，對所選取社區/村莊內20～80歲符合納入標準的居民進行招募和基線調查。預調查及第一階段基線調查(2007～2011年)完成研究對象招募約10萬人，隊列持續至今已累積完成20萬人群規模的基線調查，并進行持續隨訪調查(圖1)。此外，依托“泰州隊列”也發展建立了一些特色子隊列(如腦影像子隊列、眼病隊列等)[11,12]。

人群隊列收集和產生的人類遺傳資源大體可分為兩類：實物標本(人類生物樣本)和相關聯的數據信息[13]。生物樣本包括但不限于血液和血液衍生物、尿液、唾液、齦溝液、糞便、實體組織(如癌和癌旁組織)、遺傳物質(DNA)樣本等。隊列的數據信息內容龐雜，包括志愿者的人口學、人類學、環境暴露、生活習慣、個人健康情況、家族史、醫學檢驗檢查，以及生物醫藥研究后產生的數據資料等，詳述如下。

1.1 人類生物樣本的標準化采集

生物樣本在隊列研究的較長時間段內可能被多次利用，并產出相應的生化與組學檢測等數據信息，因此必須保證其采集和處理過程的規范化、標準化及統一化，從而制備可長期保存和利用的高質量生物樣本[14]。針對不同類型的生物樣本，需制定相應的標準化采集方案，做到每份樣本具有唯一標識且可溯源。除樣本提供者的基本信息外，樣本類型、采樣時間、采集方法、處理流程等重要信息在樣本采集時也應一并收集。對采集不合格或無法溯源的樣本應做出標識，并根據情況進行重新制備或剔除。

以“泰州隊列”為例，在法規、倫理和知情同意指導下，遵循最大程度減輕志愿者痛苦的方式采集可供后續科研使用的最少量生物樣本。針對不同生物樣本類型，采集前告知志愿者做必要前期準備。由具備執業資格的專業護理人員無菌操作采集外周血，其他類型生物樣本的采集由經統一培訓的專業技術人員執行，取材用具均為一次性使用無菌器具。為保證生物樣本中目標分析物的原始狀態，樣本的處理和分裝在采集現場按標準化流程于4 h內完成。采集現場配備樣本臨時保存器材，如便攜式冷藏箱、–80℃冰箱等。完成分裝處理后，長期保存樣本在4 h內干冰轉運至隊列生物樣本庫進行登記入庫，生理生化指標、血、尿、便常規檢測的樣本4℃冷藏運輸至檢測機構。

1.2 隊列數據資源的標準化采集

隊列建設會持續產生各種類型的海量數據資源，包括由隊列研究團隊自主采集的調查數據、來自醫療衛生機構和政府管理部門的關聯數據，以及生物樣本產生的檢測數據等。標準化的數據采集和整理流程將助力同一隊列不同批次間、不同隊列和系統間實現數據互聯、互通與共享；同時有利于避免信息的重復采集，減少資源浪費，實現一次采集多次復用[14]。通過建立一套系統的數據規范，對來源廣泛的數據項進行標準化處理，明確其應用語境，有利于保證隊列數據信息的準確性、一致性和通用性。已有部分關于大型人群隊列調查的團體標準發布，可對數據采集進行指導，如中華預防醫學會制定的《大型人群隊列現場調查管理技術規范》[15]。

圖1 泰州隊列設計與建設時間線

“泰州隊列”研究團隊針對大型人群隊列常規調查的共性問題制定了《大型人群隊列數據集標準》，并申請獲得中國衛生信息與健康醫療大數據學會衛生信息團體標準項目立項。參照上述標準，目前已完成隊列所有歷史數據資料的標準化處理。結合標準與隊列質量控制方案，構建了規范化的自然人群隊列表型信息采集系統，由經過統一專業培訓的調查員通過系統進行隊列數據資源的采集，以保證數據的質量。同時，構建了實時高效的隨訪系統，通過對接衛生、公安、民政等信息系統的常規監測途徑，以及主動調查訪視的模式收集全隊列調查對象在隨訪期間的疾病發病、死亡、戶籍變動和環境暴露等情況。

2 隊列遺傳資源的規范化管理

2.1 生物樣本庫管理

生物樣本庫規范化的建設管理和完善，可避免因無序、無規劃的建庫導致樣本、以及人財物力的浪費，是樣本庫長期運行及使用的必然要求?！吨腥A人民共和國人類遺傳資源管理條例》也明確提出，標準化、規范化的人類遺傳資源保藏基礎平臺和人類遺傳資源大數據庫建設，是開展相關研究開發活動的必要支撐[16]。因此，建立健全隊列遺傳資源庫規范化的管理流程，既滿足大型人群隊列建設過程提升效率與效益的需求，保證后續研究開發的樣本和數據的質量，也符合新的法規要求。在隊列生物樣本庫的建設與管理過程中，既要針對各項業務和流程設計標準的操作方案和質量控制規范，也要明確每個崗位人員的行為準則(工作具體承擔的方法與程序)和監督方式[17]，更重要的是需要一整套完善且可靠的生物樣本庫信息管理系統。規范化的信息管理系統可為動態增加的生物樣本提供從采集、處理，到儲存、使用的全流程、標準化數據信息管理。這些都將極大提高隊列生物樣本庫的利用價值，也可增強其與不同數據庫之間的協同管理能力，使隊列遺傳資源在共享與應用中得到合理高效的利用及價值體現。

“泰州隊列”目前已積累了標準化采集且具備多表型數據信息的生物樣本20余種，包括血樣及血液制品、尿液、唾液、糞便、DNA等。隊列已建成了占地近一千平方米的生物樣本庫，并設置自動化存儲區、液氮存儲區、超低溫冰箱區、常溫存儲區、4℃操作區、–20℃冷庫、樣本接收處理區、辦公區等功能區域。針對不同崗位配備了專業技術人員，并制定了一系列標準化操作流程及規范，如《樣本(數據)出入庫管理制度》、《安全管理制度》等。樣本庫的建設與管理兼并，考慮了樣本存儲與管理功能、消防、安全、通風、潔凈等多方面的要求，同時配備了溫度監控、氧濃度監控、視頻監控、雙電路系統、數據安全保障系統等一系列安全措施，以保證樣本的長期安全保藏。

在生物樣本庫的基礎上，“泰州隊列”采用數字化管理體系搭建了電子化實體遺傳資源管理平臺，對生物樣本進行精細化管理。平臺主要實現管理存儲設備、樣本信息及樣本出入庫的標準化流程，涵蓋樣本采集、樣本處理、樣本入庫、查詢統計、樣本存儲、樣本應用等多方面內容，綜合管理樣本信息錄入、檢索、篩選和取用等功能，同時還可提供面向科研的轉化醫學管理。通過數字化技術，將遺傳資源信息化，并與隊列的健康大數據平臺(下述)實現信息對接，大大提高了隊列遺傳資源的保藏、利用和共享水平，充分發揮生物樣本的科學價值。

2.2 數據資源管理

數據資源的標準化管理是利用信息技術及數據管理工具，在標準化體系下對數據資源進行組織、處理和管控，是支撐數據交換、共享和利用的必要前提。大型人群隊列的數據資源涉及志愿者的基本信息、醫療記錄等隱私內容，在管理與利用過程中還須確保數據信息的安全。因此，隊列數據資源的管理應從底層構建統一的數據標準規范體系，對數據進行治理和管控，并在穩定可靠的數據分析利用一體化安全保障環境中進行數據價值的挖掘，從而形成高效統一的管理和共享服務體系，提升隊列數據資源價值的轉化力度。

“泰州隊列”初步構建完成“大型隊列健康大數據平臺”(圖2)，可為隊列研究提供標準化數據采集、融合、管理、分析、共享等一站式服務。平臺引入雙層模型機制，采用解耦采集和分析數據結構：在采集階段，采用無結構存儲方式，無需進行數據采集存儲表結構的設計，可以快速實現各類表單的定制采集，大大縮短了項目的開發準備周期；在分析階段，根據分析需求，通過受訪者畫像系統進行數據的檢索和數據導出，確保數據符合統一標準，減少數據治理的工作量。通過該技術，可以同步實現多問卷數據采集需求的靈活響應及數據的快速融合利用，也解決了數據跨項目融合使用的問題。此外，平臺搭載了從實驗儀器、可穿戴設備、第三方系統進行數據采集的標準化接口，實現了流行病學調查、生命組學、醫療衛生記錄等多維數據資源整合。目前，隊列已完成歷史與新增數據資源的標準化處理與質量控制，將規范化的數據資源信息匯交至健康大數據平臺進行統一管理。

3 隊列遺傳資源的共享利用

科學數據共享是全球科學研究的必然發展趨勢。推動大型人群隊列遺傳資源共享能夠充分發揮隊列建設方的資源優勢與協作利用方的技術和專業優勢，既是為了促進資源的有效利用，提升醫藥領域的原始創新能力，也是為了能夠通過共享促進建設，讓各方參與到遺傳資源的建設中來，充分利用社會資源。在進行遺傳資源共享的過程中必須保障資源提供方、需求方、共享平臺和政府等主體的利益，遵循科學規范、倫理原則和法律法規，能夠為共享提供合理合法的科學途徑。只有建立共建、共享、共贏機制，才能實現各方的利益均衡，同時也可以增加資源提供方的動力，發揮遺傳資源的價值，為人群健康服務。

“泰州隊列”在建設伊始，即定位于開放共享的研究平臺構建，主要針對中國經濟轉型期重大慢性病的危險因素、預防控制及干預對策開展研究。在法律、倫理、資源許可的前提下，向國內外科研團隊積極開放隊列資源，讓隊列資源在推動科學研究、產業發展、社會進步中發揮應有價值。隊列依托單位復旦大學泰州健康科學研究院成立了資源共享和合作發展部，開展隊列數據、樣本資源的共享利用和國內高校院所企業合作等方面的工作。

圖2 泰州隊列健康大數據平臺設計框架圖

根據《中華人民共和國生物安全法》和《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》要求，在我國從事采集、保藏、利用、對外提供人類遺傳資源，應當在遵守國務院科學技術行政部門制定的技術規范基礎上，符合倫理規范，按照國家有關規定進行倫理審查，并實行申報登記制度。其中，將我國人類遺傳資源信息向境外組織或個人提供或者開放使用的，應當向國務院科學技術主管部門事先報告并提交信息備份。在開展國際合作科學研究時，應當保證中方單位及其研究人員全過程、實質性地參與，所有記錄和數據信息應當完全開放給中方單位并提供備份，保證中方依法分享相關權益。據此，“泰州隊列”在綜合考慮遺傳資源保護與安全利用以及醫學倫理的要求基礎上，制定了《泰州隊列資源共享基本原則》[18]。研究者根據需求提交隊列樣本或數據資源申請后，隊列共享辦公室將對申請情況進行評估，并提請專家/倫理委員會審核。審核通過后，在進一步協商確認資源共享方式、知識產權分配、數據來源標注，以及加工處理后數據、研究成果等的返還形式和期限等內容后，雙方簽署《泰州隊列資源共享協議》、《保密協議》等規范，開展隊列資源的共享和利用。為保證隊列資源的充分利用，申請方有義務按照共享協議在約定的期限內返還加工處理后數據集、樣本產生的檢測等數據，以及相應的科研成果。申請方在取得樣本或數據后，共享活動進入項目開展及后續成果返還的階段。項目約定期滿后，隊列共享辦公室將按照共享協議，根據反饋的數據質量及研究成果對樣本申請方進行共享信用評價，評價結果可為評估該申請者后續申請資源共享提供參考。

近5年，“泰州隊列”已與國內外20余家科研單位及企業完成隊列資源共享，涉及流行病學調查和各類組學檢測數據累積5萬余條，各種類型生物樣本1.2萬余份，支撐國家和省部級科技項目30余項，依托隊列資源，獲得慢病發展的危險因素，發掘疾病的生物標志物，發表學術論文200余篇，為人群腫瘤等慢性疾病的精準防控提供了科學依據。例如，依托“泰州隊列”，復旦大學科研團隊與鹍遠基因公司合作，通過液體活檢技術進行惡性腫瘤早期診斷研究，發現利用循環腫瘤DNA (ctDNA)甲基化特征可以提早4年對常見腫瘤進行早期診斷[19]；復旦大學聯合山東大學團隊利用“泰州隊列”現場，研究發現了飲酒、飲茶、口腔衛生等因素與當地消化道腫瘤高發有關，從遺傳和環境交互作用的角度解釋了飲酒和酒精代謝相關基因在消化道腫瘤發病中的作用[20]。此外，隊列與醫院和社區緊密結合，通過大數據分析獲得了泰州地區主要慢性病的疾病譜、危險因素及發病趨勢的變化特征，發現和預警了部分老百姓健康問題，使得很多志愿者得到了及時的診斷和治療，也為當地疾病防治、衛生政策制定提供了數據支持。與此同時，隨著隊列資源價值的不斷提升和挖掘，基礎研究和應用研發的不斷深入，科技成果陸續產生。特別是隊列平臺吸引了一批對隊列資源感興趣的企業到泰州來落地開展產業轉化，有力促進了當地大健康產業的發展，實現了社會效益和經濟效益的雙豐收。

未來，“泰州隊列”將繼續探索共建、共享、共贏機制，通過開展聯合建設或聯合研究共享資源信息等方式充實隊列資源池，實現資源的共建、共享和最大化利用，促進基礎和應用研究、產業關鍵技術和產品攻關應用，通過成果轉化服務百姓健康。

4 結語與展望

生命科學研究正在進入大數據、大平臺、大發現的時代。大型人群隊列研究已成為現代流行病學研究的主流之一，是精準醫學的重要支撐平臺，也是生物醫藥創新研究的戰略高地。采用規范化、標準化、信息化的技術方法實施大型人群隊列遺傳資源的采集、整理、保存、管理和共享，可保證高質量隊列資源的可持續增長，為開展疾病與衛生政策等研究提供保障。近年來，我國陸續投入資源建設了不同方向和特征的自然人群和專病研究隊列，形成了類型多樣、資源豐富的中國人群遺傳資源庫。面對激烈的國際競爭，通過數據標準化、共享過程去中心化監管及可溯源技術等信息融合技術，將隊列建設與開發利用有效結合，可充分發揮我國的資源優勢。此外，可研制跨隊列的遺傳資源規范化獲取、融合管理、聯合分析、共享服務的技術、術語體系和標準規范，建立規范化、可共享的隊列聯合研究遺傳資源庫。通過構建大型人群隊列間聯合研究的大數據云平臺，對已建成的各種隊列遺傳資源進行有機整合，并利用生物與信息融合技術促進大型隊列間的聯合研究和遺傳資源共享利用，為精準醫學研究等原始創新活動提供高質量的資源支撐，使大型隊列遺傳資源成為國家真正的戰略資源。

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Construction and utilization of human genetic resources in large population cohorts

Xingdong Chen1,2, Yanfeng Jiang1,2, Ping Xu3,4, Li Jin1,2

In the era of big data and precision medicine, large population cohort studies are one of the preferred designs for studying the etiology of chronic diseases, and cohort genetic resources have become important strategic resources of China. Promoting the standardized construction and utilization of cohort genetic resources can effectively promote the original innovation of research and technological development in the field of biomedicine, and make full use of the rich genetic resources of China. To provide a reference for the construction and utilization of genetic resources in the cohort research in China, we took the Taizhou Longitudinal Study (TZL) as an example and introduced the principles, methods, standard system, and practical experience of the collection, preservation, and shared utilization of genetic resources in the process of the cohort construction.

large population cohort; genetic resource; standardization; shared utilization

2021-06-01;

2021-07-28

國家重點研發計劃項目(編號：2017YFC0907000，2017YFC0907500，2016YFC1201700)，國家自然科學基金重大研究計劃(編號：91846302)，上海市重大科技項目(編號：2017SHZDZX01)資助[Supported by the National Key Research and Development Program of China (Nos. 2017YFC0907000, 2017YFC0907500, 2016YFC1201700), the National Natural Science Foundation of China (No. 91846302), the Shanghai Municipal Science and Technology Major Project (No. 2017SHZDZX01)]

陳興棟，博士，研究員，研究方向：腫瘤分子流行病學與大型人群隊列研究。E-mail: xingdongchen@fudan.edu.cn

金力，博士，教授，研究方向：遺傳學。E-mail: lijin@fudan.edu.cn

10.16288/j.yczz.21-195

2021/9/10 15:51:56

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20210910.1041.001.html

(責任編委: 方向東)