基于“中國慢性病前瞻性研究”的遺傳資源建設與應用

王文秀，黃濤，李立明,2

資源與平臺

基于“中國慢性病前瞻性研究”的遺傳資源建設與應用

王文秀1，黃濤1，李立明1,2

1. 北京大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系，北京 100191 2. 北京大學公眾健康與重大疫情防控戰略研究中心，北京 100191

目前中國慢性病負擔沉重，加快推進慢性病早期預防的研究迫在眉睫。大型人群隊列是慢性病病因學研究的首要設計之一，有助于人們尋找到切實可行的慢性病干預措施。同時，從大型人群隊列的基因水平闡明危險因素與疾病的遺傳關聯，也可開辟一條研究流行病學中因果關系的新途徑。本文對由中國醫學科學院、北京大學和英國牛津大學聯合開展的“中國慢性病前瞻性研究”項目China Kadoorie Biobank (CKB)進行了推介，重點介紹了該項目遺傳數據資源的建設進展以及近年來發表的遺傳學研究成果，以期為我國大型人群隊列遺傳資源的深入挖掘與利用提供參考。

中國慢性病前瞻性研究；遺傳資源；生物樣本庫；大型人群隊列

隨著我國經濟社會的飛速發展，國民生活方式和膳食營養結構發生了深刻的變化。加之人口老齡化及城鎮化進程的加速，種種因素使得我國居民的疾病譜發生了很大的轉變，慢性非傳染性疾病的患者基數不斷擴大，同時因慢性病死亡的比例也在不斷增加。《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020年)》顯示，我國18歲以上居民高血壓患病率為27.5%，糖尿病患病率為11.9%，慢性阻塞性肺病患病率為13.6%，因慢性病導致的死亡占總死亡率的88.5%[1]。由此可見，中國慢性病負擔沉重，預防、控制和治療慢性病的工作迫在眉睫。解決這個問題應該從一級預防入手，綜合防控慢性病危險因素。而目前已有的病因學研究多來自西方發達國家人群，并不完全適用于中國人群。因此，獲得中國人群的慢性病病因學證據，尋找更加切實可行的干預措施，具有迫切的理論與實踐意義。

隊列研究是流行病學研究最基本的研究設計之一，是一種重要的評價疾病危險因素的流行病學研究方法。小樣本隊列因樣本量的限制常導致統計效率的不足，而大型人群隊列因樣本量大、隨訪時間長、覆蓋廣泛的人群與地區特征等優勢，使其有機會更深入地探討復雜的基因–環境相互作用、劑量-反應關系以及不同特征人群的亞組分析等，從而可以為病因學研究提供更為強有力的證據。我國人群隊列建設具有約50年歷史，相比于西方隊列存在起步較晚、隨訪時間較短和規模較小等局限[2]。近20余年來，我國陸續建成了若干大型人群隊列，其中重點關注慢性病的隊列有：51.3萬樣本量的中國慢性病前瞻性研究(China Kadoorie Biobank, CKB)、20萬樣本量的泰州人群健康跟蹤調查、7.5萬樣本量的上海女性健康研究和6.2萬樣本量的上海男性健康研究等[3～6]。目前，以個體化醫療為特征的精準醫學模式成為了研究焦點。“十三五”期間，“精準醫學研究”被列為我國重點研究專項之一，啟動了百萬人以上的自然人群國家大型健康隊列和重大疾病專病隊列，旨在實施精準醫學研究的協同攻關。目前已完成立項的研究包括京津冀自然人群隊列研究、西南區域自然人群隊列研究、呼吸系統疾病專病隊列研究和乳腺癌專病隊列研究等。

隨著以測序技術與質譜技術為代表的高通量組學技術的發展，近年來的人群隊列致力于采集、長期保藏、利用研究對象的生物樣本，建立了專門的隊列生物樣本庫。流行病學家借助豐富的生物樣本數據，結合傳統流行病學的宏觀性，通過建立大數據、多水平的計算模型，可以更為系統地闡明由因及果的致病機制，系統流行病學(systems epidemio-logy)的概念因此也應運而生[7]。系統流行病學通過生物樣本庫多水平、多層次的豐富數據，構建整合的模型，完善了傳統流行病學的局限性，在探索病因和尋找可能的干預靶點中發揮著重要的作用。CKB作為目前全球僅有的幾項建立生物樣本庫的超大型前瞻性隊列研究之一，集成了豐富的中國人群遺傳資源與數據信息資源。因此，本文將以CKB為例，概述該項目的研究設計、遺傳資源的采集與管理方法，總結其已發表的遺傳學證據，為我國大型人群隊列的建設提供參考。

1 CKB研究項目概述

CKB是2002年由衛生部批準立項，現由中國醫學科學院、北京大學和英國牛津大學聯合開展的一項大型慢性病國際合作研究項目。該項目旨在從遺傳、環境和生活方式等多個層次和水平入手，深入研究危害中國人群健康的主要慢性疾病(如腦卒中、冠心病、糖尿病、癌癥等)的致病因素、保護性因素、發病機制及流行規律和趨勢，為有效制定重大慢性病防控策略和指南，開發新的治療和干預手段，提供高質量的病因學證據。

本項目于2004年6月至2008年8月間在中國10個省/地區（黑龍江省哈爾濱市、山東省青島市、江蘇省蘇州市、浙江省桐鄉市、河南省輝縣市、甘肅省天水市、四川省彭州市、廣西壯族自治區柳州市、海南省海口市和湖南省瀏陽市）開展，項目點的選擇綜合考慮了城市和農村的比例、各類慢性病的發病率和主要危險因素的分布、人口穩定性，以及死因和疾病登記報告制度的完整性等因素，并經過現場調研考核后確定。本項目采取整群抽樣的方式，以城市區和農村縣為單位進行募集和調查，共計招募了512,891名年齡在30～79歲、具有知情同意書及完整基線調查數據的研究對象，其中男性占41%，農村人口占56%，平均年齡為52歲[3,8]。項目于2008年、2014年及2020年在各項目點隨機抽取約5%的研究對象各完成一次重復調查，以了解隊列人群中生活方式等因素的動態變化情況。基線及三次重復調查的開展時間、調查人數及調查內容見圖1。

圖1 CKB項目基線與重復調查信息

在隊列成員參加基線調查后6個月，開展針對全部隊列成員的結局隨訪工作。隨訪期間的死亡與發病信息通過多種途徑獲得，包括當地衛生部門現有的死亡和常規疾病監測系統及社區工作人員主動定向監測。隊列成員的醫保覆蓋率已經達到98%，醫療保險數據庫也成為了補充死亡、常規發病信息的重要途徑。為了保證結局隨訪工作的質量，項目組還開展了對主要慢性病發病事件的病例復核工作，確保報告和診斷的準確性。

2 隊列遺傳資源的采集與管理

CKB作為一項多因素、多結局、多學科的大型慢性流行病學研究，建立了世界上領先規模的成人生物樣本庫，存儲了項目51.3萬人及重復調查的所有生物樣本，存儲規模達到58.8萬份[2]。與其他國內外隊列相比，其樣本量龐大，覆蓋了我國東北、華東、華南、西北和西南具有不同文化背景、經濟水平以及暴露譜和疾病譜的城市和農村地區；隨訪時間長，截至目前，隊列平均隨訪13年，累計隨訪600余萬人年。CKB項目數據量大、類型多元、來源復雜。數據資源上既包括問卷調查、體格檢查數據，還包括了血生化檢測數據、基因分型數據、代謝組學數據和結局事件數據等。因此，數據的標準化采集、規范化管理成為隊列建設的一項重要議題。基于此，CKB項目以十余年來的成功建設經驗為基礎，撰寫并發布了一套完善的大型人群隊列研究的規范化團體標準，包括《大型人群隊列現場調查管理技術規范(T/CPMA 001-2019)》[9]、《大型人群隊列研究數據安全技術規范(T/CPMA 002-2018)》[10]等，以期為其他隊列研究提供參考。

2.1 人類生物樣本資源的采集與管理

CKB項目建立了生物樣本采集、分裝、運輸、存儲等一系列的電子化標準操作程序和管理系統，對所有樣本實施全方位監管，最大限度地降低人為錯誤的概率。所有生物樣本的采集均獲得了研究對象的知情同意，由經過統一培訓的專業技術人員根據標準操作程序完成采集和分裝，并統一運輸至CKB項目樣本庫儲存。項目樣本庫嚴格按照樣本存儲空間、電源、網絡、溫度、監控等各項標準進行管理。

CKB項目的基因測序工作由武漢華大基因(Beijing Genomics institution, BGI)完成，統一采用針對中國人群單倍體信息設計的芯片(Affymetrix Axiom myDesign)檢測。項目組先后選取了兩批研究對象，采用兩種不同版本的芯片進行測定。第一批選取了約3.2萬名研究對象，于2015年采用700K芯片進行基因測序，其中包括5000名腦出血病例、5000名缺血性中風病例、5000名慢阻肺病例、1.5萬余名健康對照等。第二批采用更新后的800K芯片，對隊列中隨機選取的約5萬名研究對象，以及第二次重復調查的2.5萬人進行測序。后期參照千人基因組計劃第三階段數據進行填補，最終填補600萬～1000萬位點信息，對全基因組的常見變異實現了大于93%的覆蓋。

2.2 隊列數據資源的采集與管理

隊列遺傳資源還包括與之相關聯的健康數據資源信息，主要來源于現場調查和長期隨訪監測，包括人口和社會經濟學因素、生活方式、疾病史與用藥史等詳細的問卷數據，身高、體重、腰臀圍、肺功能、血壓等體測數據以及隨訪結局事件數據等。

現場調查期間，均由通過統一培訓的工作人員進行數據資源采集。問卷調查人員熟悉當地語言、生活方式與習慣，并采用計算機輔助面訪及詢問時錄音等方式保證問卷質量。體檢人員具有較強的醫學背景，具備熟練操作相關設備的能力，考核通過方可開展體檢，并接受定期考核。不同項目點地區現場調查中用到的設備、物資等統一配備、規格一致，定期維護。同時，采用信息關聯的方式獲取結局信息，與當地死亡和疾病監測、醫保系統有機整合，以及社區工作人員主動定向監測、項目組病例復核，保證病例的真實性。

為了保證隊列調查收集數據的準確性和完整性，保障項目的質量控制、監測、長期隨訪，項目組開發了一系列計算機系統，可實現遠程數據庫管理、庫存控制和設備校準、長期隨訪系統的鏈接等。現場調查產生的各種文件，按保密級別及重要程度進行存檔。涉及調查對象隱私數據的文件，確保數據信息的安全，設置相關責任人，嚴格責任制。定期進行統計學監測，及時了解數據質量及數據庫動態，識別可能存在的問題并及時反饋，以保證數據質量。

3 隊列遺傳資源的利用

CKB項目目前已經在遺傳學研究中取得了重大階段性成果，相關研究論文在、、、等國際重要學術期刊發表，產生了廣泛的國際影響，為探索我國人群慢性病病因的科學證據，開發適合我國人群的遺傳風險評分，指導精準預防提供了重要參考。

3.1 心腦血管疾病

酗酒是危害心血管健康的一大原因，但是既往前瞻性研究發現適量攝入酒精對中風和心肌梗死具有一定的保護作用[11]。CKB研究結果顯示，自報飲酒量與中風、急性心肌梗死的發病風險呈U型軌跡，在調整了年齡、性別、教育程度、收入與吸煙狀況后，在男性中，相比不飲酒以及酗酒者，每周飲酒100 g的研究對象患病風險最低[12]。然而，遺傳研究證據則并不支持適度飲酒預防中風的保護性作用。在男性中，基因型與地區決定的酒精攝入量的增加與腦卒中發病風險呈連續的正相關，表現為每增加280 g，對應的缺血性與出血性中風的為1.27 (95%：1.13～1.43)和1.58 (1.36～1.84)。而女性由于飲酒率很低，基因型不能反映實際的酒精攝入量，與血壓、中風和心肌梗死也不存在相關性。觀察性研究與遺傳證據結果的不一致可能是因為適量飲酒的保護性作用不一定來自于酒精本身，研究對象本身健康狀況不佳可能會影響酒精攝入，從而導致其發病風險高于適量飲酒者。

血脂水平也與心腦血管疾病發病密切相關。既往觀察性研究和隨機對照試驗已經證明，低密度膽固醇(low-density lipoprotein, LDL)是缺血性心臟病和缺血性中風的重要危險因素之一[13,14]，而LDL與腦出血風險之間的關系仍沒有定論。此外，中國人群與西方人群相比，盡管有著較低的平均LDL濃度，但是腦出血的發病率較高[15]，并不能簡單套用西方研究的結論。因此，CKB項目在巢式病例對照研究中比較生化測定的LDL與出血性與缺血性中風的關聯，以及采用孟德爾隨機化方法證實兩種中風類型與LDL的因果關聯[16]。研究顯示，血漿LDL每降低1 mmol/L, 缺血性與出血性中風=0.85 (0.80～ 0.91)和1.16(1.08～1.25)。基因預測的LDL每降低1 mmol/L，缺血性與出血性中風=0.75 (0.60～0.95)和1.13 (0.91～1.40)。研究提示，降低LDL對預防總體中風風險和主要冠狀動脈事件依然具有凈收益。此外，CKB項目利用隊列15萬名研究對象的數據，分析膽固醇酯轉運蛋白(cholesteryl ester transfer protein, CETP)基因中的變異，進而評估高密度膽固醇(high-density lipoprotein, HDL)與心腦血管疾病的遺傳性關聯[17]。研究發現CETP變異與顯著升高HDL水平，但并未改變LDL水平，與心腦血管疾病發病風險也無顯著關聯。這表明在不降低LDL水平的情況下，單純增加HDL并不能有效降低心腦血管疾病發病風險，為藥物研究路徑提供了新的科學證據。

歐洲人群中的觀察性研究顯示，血漿維生素D (25[OH]D)低水平與較高的心腦血管疾病發病與死亡風險相關[18]。然而，尚不清楚25[OH]D是導致心腦血管疾病風險降低的原因，還是僅僅是健康狀況不佳的結果。CKB項目與哥本哈根一般人群研究(Copenhagen General Population Study, CGPS)及哥本哈根心臟研究(Copenhagen City Heart Study, CCHS)合作，以證實維生素D是否與特定血管疾病風險存在因果關聯[19]。孟德爾隨機化研究結果顯示，無論在中國還是歐洲成人中，均未發現血漿25[OH]D水平(通常用于評估維生素D水平)與中風、心肌梗死、總體心腦血管病發病或死亡之間存在因果關聯。同樣，25[OH]D水平與血脂成分之間也不存在因果關聯。CKB結果表明，觀察性研究中維生素D與心腦血管疾病之間的負相關可能是混雜的結果。

3.2 糖尿病

全基因組關聯研究發現了許多 2 型糖尿病相關的遺傳變異。然而，既往研究多在歐洲人群中進行，缺少中國人群的證據；通常基于高度選擇的病例對照樣本，缺少對人群水平效應大小的可靠估計。2016年CKB項目在具有基因分型的93,000名研究對象中，檢驗了56個既往研究確定的位點與2型糖尿病的風險關聯。其中，48個位點與既往文獻的效應方向一致，為歐洲人和東亞人之間2型糖尿病的共同遺傳結構提供了進一步的證據[20]。另外，改進的位點效應大小估計可以構建更加準確的加權遺傳風險評分，更好地應用于疾病預測。2020年CKB的一項研究即采用以上驗證的位點構建遺傳風險評分，研究2型糖尿病遺傳風險評分與健康生活方式(根據BMI、飲酒、吸煙、體力活動和飲食定義)的交互作用與2型糖尿病發病風險的關聯[21]。研究發現，高遺傳風險組(最高五分位數)患2型糖尿病的風險比低遺傳風險組(最低五分位數)高出79% (60%, 100%)。在具有高遺傳風險的人群中，采取健康生活方式的參與者患2型糖尿病的風險比不健康生活方式者低63% (56%, 69%)。

3.3 惡性腫瘤

肺癌是中國發病率與死亡率最高的癌癥類型[22]，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌總數的85%[23]。然而，肺癌的主要遺傳位點尚未完全確定，尤其是在中國人群中。2019年發表的納入27,120例病例與27,355例對照的全基因組關聯研究，發現了19個與NSCLC相關的遺傳位點[24]。利用這些位點，在應用于CKB研究的95,408名研究對象時，位點的多基因遺傳評分與肺癌的發病率存在劑量反應關聯(趨勢=2.02×10–9)，成功驗證了其在肺癌風險預測中的有效性，并有可能應用于肺癌的個體化預防。

超過40%的胃癌新發與死亡病例發生在中國[22]。2020年發表的全基因組關聯薈萃分析納入了10,254例病例及10,914例對照，并利用發現的112個遺傳位點構建多基因風險得分。在CKB項目的100,220名研究對象中，研究基因與健康生活方式因素(定義為不吸煙、從不飲酒、較少攝入腌制食品以及經常攝入新鮮水果)的交互作用與胃癌發病風險的關聯[25]。研究發現，多基因風險得分與胃癌發病風險顯著相關(趨勢<0.0001)；與同樣具有高遺傳風險但采取不健康生活方式的對象相比，采取健康生活方式的研究對象胃癌發病風險較低，值為0.53(0.29～0.99)，其絕對風險降低1.12%(0.62～1.56)。

3.4 其他慢性病

肺功能受損是反映慢性阻塞性肺病的重要指標。然而，既往肺功能的全基因組關聯研究都基于歐洲人群，缺乏亞洲人群的關聯證據。CKB項目利用100,285名研究對象的遺傳資源數據，開展了目前為止最大的亞裔肺功能全基因組關聯研究，識別了18個既往未報道過的肺功能相關基因位點，并發現肺功能和肥胖指標之間存在共同的遺傳基礎[26]。該研究提供了中國人群肺功能易感基因的證據，從遺傳的角度揭示了肺功能與肥胖的關聯，這些發現可能為未來開發個體化干預治療以預防肺功能下降開辟新的途徑。

東亞人群中BMI與肝膽疾病的關聯證據有限。2020年發表的一篇孟德爾隨機化研究發現，基因預測的BMI與肝膽疾病風險增加有關，在疾病亞型之間也觀察到一致的關聯[27]。研究表明，肥胖是中國人群患有肝膽疾病的一項重要危險因素。因此，研究支持采用生活方式干預的手段，包括減重和飲食干預，以達到肝膽疾病的一級預防。

4 結語與展望

目前，CKB項目已經獲得了一系列適用于中國人群的慢性病病因學遺傳證據，成為了我國高質量病因學證據的重要來源，對制定慢性病防控的策略和措施和指導我國慢性病精準防治具有重要意義。由于大樣本隊列研究是一項長期系統的工程，CKB項目已對10萬余名研究對象進行了基因分型，但后續樣本的基因測序仍需要投入大量的經費與人力資源。此外，項目組對表觀遺傳組學、蛋白組學、代謝組學等多組學數據的檢測與利用較少，有待進一步開展多時點多組學檢測，構建精細隊列。基于CKB高質量的人群隊列生物樣本數據，如果可以得到足夠的經費支持、長期維持隊列，必將帶來大量的研究機遇，產出更多的研究成果，為我國慢性病流行病學領域的發展做出突出貢獻。

“健康中國2030”戰略的推進需要具有更廣泛人群和地域特征的中國人群隊列研究。包括CKB研究在內的大型人群隊列以及已逐步建立完善的“精準醫學研究”專項隊列，正在形成一個多層次的生物醫學大數據平臺和遺傳多樣化的數據資源體系。未來，通過應用更先進的大數據網絡分析處理方法并整合多層次多組學的數據，這些隊列將在分子、細胞、組織、社會與生態環境等多水平上進行深入地挖掘與探索，進一步解釋和明確疾病發生發展過程，為疾病的預防、控制和治療提供重要支持；依靠智能手機、可穿戴移動設備等移動終端收集更為詳盡、準確的個體化暴露組學信息；加強數據共享平臺的建設，優化數據清理、開發和有機整合，同時密切關注生物信息安全，將會是大型人群隊列遺傳數據資源的發展方向。

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Construction and application of human genetic resources in the China Kadoorie Biobank

Wenxiu Wang1, Tao Huang1, Liming Li1,2

China is facing a heavy burden of chronic diseases, so it is urgent to promote the relevant researches for early prevention of chronic diseases. Large population cohorts are one of the primary study designs for etiology evidence of chronic diseases, which are helpful to explore feasible intervention measures. Moreover, clarifying the genetic associations between risk factors and diseases from the genetic level of large population cohort can also open up a new way to the exploration of causality. This article aimed to introduce the study “China Kadoorie Biobank (CKB)” jointly carried out by the Chinese Academy of Medical Sciences, Peking University and University of Oxford, with emphasis on the construction progress of genetic resources and the recent published genetic studies, in order to provide reference for the in-depth mining and utilization of genetic resources in large population cohort in China.

China Kadoorie Biobank;genetic resources; biobank; large population cohort

2021-07-19;

2021-09-07

國家重點研發計劃項目(編號2020YFC2003401)資助[Supported by the National Key R&D Program of China (No. 2020YFC2003401)]

王文秀，在讀碩士研究生，專業方向：流行病與衛生統計學。E-mail: wwenxiu1996@126.com

黃濤，博士，研究員，研究方向：慢性病流行病學。E-mail: huang.tao@pku.edu.cn

10.16288/j.yczz.21-257

2021/9/14 16:26:34

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20210914.1433.002.html

(責任編委: 方向東)