我國微生物產業發展戰略研究

杜娟，馬連營，馬愛進，劉龍，于晴，吳清平

（1. 廣東省科學院微生物研究所，華南應用微生物國家重點實驗室， 廣東省微生物安全與健康重點實驗室，廣州 510070；2. 北京工商大學食品與健康學院，北京 100048；3. 江南大學未來食品科學中心，江蘇無錫 214122；4. 上海交通大學生命科學技術學院，上海 200030）

一、前言

微生物產業是國家戰略性新興產業 [1]，《國家中長期科學和技術發展規劃綱要（2006—2020年）》將生物技術列入科技發展戰略重點。《“十三五”生物技術創新專項規劃》（2017年）提出，拓展產業發展空間、提高發展質量和效益，支持生物技術新興產業發展。目前，我國已經形成了微生物醫藥、微生物制造、微生物農業等涵蓋微生物技術產業方向比較完善的微生物產業體系。

微生物技術產品主要應用在農業、林業、醫藥保健、制造業等領域，未來發展潛力巨大。市場調查機構BCC Research預測，世界微生物產品的市場規模將從2018年的1863億美元上升到2023年的3024億美元，年復合增長率為10.2% [2]。隨著組學、合成生物學等技術的交叉融合發展，微生物領域的技術革新、產業變革進入了蓬勃發展的新階段，將在促進地區產業轉型升級，催生新技術、新產品、新業態、新模式方面發揮重要作用 [3~5]。

面對推進健康中國建設的重大機遇，微生物產業應積極謀劃高質量發展，更好發揮應有作用。本文作為“中國微生物安全與健康產業發展戰略研究”項目成果的學術性展示，從微生物安全、微生物健康、微生物醫藥、微生物制造4個方面著手，系統調研產業總體態勢，深入剖析產業發展方向，總結凝練我國微生物產業發展的舉措與對策，以期為產業宏觀布局、基礎技術研發提供參考。

二、微生物產業發展需求分析

（一）保障居民生命健康

微生物的存在伴隨人的一生，是影響人體健康、疾病發生的關鍵性因素之一。人類基因組、微生物組相互協調，共同維持人體健康。隨著技術進步，微生物健康產品得到廣泛應用，在腸道菌群、營養平衡等方面發揮了重要作用。①人體微生物是宿主免疫反應、抵抗外來致病菌、消化吸收、物質能量代謝、促進生長發育的重要維持者，直接或間接地調控多個系統的功能。②人體微生態失衡與以腸道疾病為代表的多種疾病的發病機制有著密切關聯 [6,7]。③人體微生態是藥物代謝的“中間站”，隨著年齡增長而不斷變化，與人的衰老、壽命息息相關。此外，微生物檢測是保障生命健康必不可少的手段。隨著生活水平提高，人們對健康的重視程度不斷加強，微生物檢測產品作為一次性使用的醫療消費品，其市場需求將保持穩定增長。微生態藥物作為人體免疫系統的調節劑，適應癥非常廣泛，涵蓋感染、炎癥、糖尿病、腫瘤、營養保健等；因其安全性好、生產周期短、來源豐富的優勢，未來有較大的發展空間。

（二）促進傳統工業升級

微生物技術在新材料、新能源領域中的應用潛力較大，對工業可持續發展具有重要意義。與傳統的石油化工、煤化工相比，以生物基為原材料的發酵生產，可再生性強、安全性高、環境友好，而微生物是相關生產流程中最為核心的資源。生物質原料的基本元素是C、H、O，幾乎不含S，因此在生物發酵過程中不產生硫化物，生產過程可顯著減少污染物排放；生物基原料通過降解，最終轉化為CO2、H2O而回歸自然，可從根本上規避環境污染問題。以己二酸生產為例，生物法相較于化學合成法可減少85%的溫室氣體排放。

（三）支持生態和環境保護

微生物可用于凈化生活污水和有毒工業污水、監察環境污染度，在生態和環境保護方面具有重要價值。隨著經濟社會發展，環境中的難降解有機污染物趨于多樣化、復雜化、頑固化。針對由環境污染引起的環境生態突出問題，研發微生物組學的新方法、新技術，開發微生物群系功能，有助于深刻認識生態系統中不同形態生命體相互依存的運行規律，從而為改善生態環境提供新型解決方案。微生物與環境的關系，不僅局限于自然環境，可擴大到以室內環境為代表的社會環境；尤其在生物安全方面，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情防控的實踐證明了在“小環境”內開展微生物監測與干預的重要意義。

（四）助力農業生產革新

我國是世界最大的化肥消費國，過量施肥現象突出，在增加農業生產成本、過多消耗資源的同時，造成土壤、地下水的嚴重污染 [8]。微生物在提高土壤肥力、促進糧食增產、防治糧食作物的病蟲害、防止糧食霉腐變質等方面不可或缺。微生物肥料既可輔助土壤提高肥力、改善作物生長、提升作物品質與抗逆性，也可減少作物種植過程中對環境帶來的污染、確保作物符合食品質量安全要求，成為現代綠色農業發展的支柱且應用前景廣闊 [9]。微生物發酵飼料、寵物益生菌等，對促進動物生長發育、提高免疫力以防病治病、改善飼料適口性與轉化率等具有明顯作用。

三、國際微生物產業發展現狀及趨勢

（一）產業布局和技術進展

生物產業是世界科技競爭的熱點領域、各國爭相布局的戰略制高點，迄今為止發布了國家級生物經濟相關政策的國家和地區超過50個。作為生物技術的重要組成部分，微生物在現代生物技術領域中的重要性不言而喻，而微生物制造又是其中的關鍵方向。

在發達國家和地區，微生物制造產業成為實現經濟可持續發展的重要舉措。①美國制定了《生物質技術路線圖》（2002年），計劃到2030年，生物基產品替代有機化學品的比例達到25%，生物能源替代運輸用石油燃料的比例達到20% [10]，相關產品絕大部分來自微生物制造；2015年制定的《生物學產業化：加速先進化工產品制造路線圖》，提出了利用微生物制造加速化工產品生產的具體目標。②歐盟發起了“歐洲聯合生物基產業發展計劃”（2014 年），根據其中的《工業生物技術遠景規劃》，2030 年生物基原料替代化工原料的比例為6%~12%，其中30%~60%的精細化學品將由生物基制造，微生物制造在這一過程中發揮關鍵作用 [10]；2019 年，歐洲生物基化學品的總市場規模為91.7 億歐元，僅占歐洲化學品市場的2.6%，增長空間和發展潛力巨大。③德國政府先后發布了《生物經濟2030：國家研究戰略》（2010年）、《生物煉制路線圖》（2012 年）、《國家生物經濟政策戰略》（2013年），大力支持利用生物質原材料和微生物實現資源的可持續開發利用。④日本2002年提出了“生物技術產業立國”的發展設想，將生物產業納入國家核心產業范疇；出臺了以“基于利用生物機能的循環產業體系創造”計劃為代表的政策體系，旨在加速生物技術利用、促進生物產業發展。

近年來，世界生物技術產業的發展速度保持在經濟平均增速的2倍，相關社會投資積極性較高，如2017年的風險投資額超過100億美元（僅次于信息技術產業），成為經濟增長的重要驅動力。從世界微生物產業鏈來看，上游以技術服務公司為主，包括宏基因組測序、微生物檢測、鑒定與分析、臨床診斷等，為行業提供產品研發支持；中、下游公司以具體應用的場景為主，涉及人體健康的應用方向有微生物科研、微生物治療與藥物研發、健康管理等；美國公司在微生物領域占有優勢地位，技術先進且分布密集 [11]。

隨著大數據技術的快速發展，微生物技術研發正轉向數據化的科學發展模式，為微生物產業提供了新的技術支撐。物理、材料、計算機科學等學科與生命科學交叉融合，推動了生物成像、基因編輯、單細胞、生命組學等技術的革新；測序技術突飛猛進，基因編輯、再生醫學、增材制造、合成生物學等技術推動了生物技術產業的精細化發展。根據IncoPat專利數據庫統計結果，2010—2020年世界微生物技術領域專利申請485 714件、授權72 500 件，專利申請量逐年增長，尤其我國專利申請量急劇攀升（見圖1）。

圖1 世界微生物技術領域專利申請情況

（二）發展趨勢

世界面臨的重大傳染病暴發流行、食源性疾病、致病性耐藥“超級細菌”等的威脅趨于嚴峻，嚴重威脅著人類健康。微生物檢測和防控作為最主要的技術手段，引領微生物安全產業進入快速發展期；結合互聯網、大數據、云計算、人工智能（AI）等技術的檢測產品，將成為微生物檢測的長期熱點方向。

微生物健康經濟快速發展，以現代生物技術為核心的微生物健康產品正在快速搶占市場。隨著技術進步，被譽為人類“第二基因組”的腸道菌群成為新興的熱點研究方向，腸道微生物組學的研究成果可為微生物健康產業的創新發展提供持續動力。

組學、信息、前沿生物等技術與數學、物理等基礎學科的融合交叉，將促進微生物制造體系的重大進步。利用大數據、AI等技術形成的網絡物理系統，發展具有自感知、自學習、自決策、自執行、自適應功能的智能制造產業鏈，共同推動微生物制造的標準化、精細化、智能化。

世界生物醫藥產業快速增長，微生物醫藥產業正快速由最具發展潛力的高技術產業向高技術支柱產業發展。隨著基因工程、細胞工程等現代生物技術的發展，基于生物數據整合的精準醫學、AI結合大數據的精準藥物設計，將成為微生物創新藥物研發及精準醫療的重要發展方向。

四、我國微生物產業發展分析

（一）宏觀發展態勢

1. 政策環境不斷完善

生物制造是建設科技強國的重點發展領域。十多年來，相關管理部門發布了支持生物制造發展的多項產業政策。《國務院關于加快培育和發展戰略性新興產業的決定》（2010年）將生物制造列為生物產業的重要內容，突出了生物制造的戰略性新興產業屬性。《“十三五”國家戰略性新興產業發展規劃》進一步明確，生物制造作為國家重點發展的產業，是我國戰略性新興產業的主攻方向。國家統計局公布了《戰略性新興產業分類（2018）》，涉及生物基材料、微生物制造制品、生物酶制品、海洋生物制品、生物工程相關設備制造、生物服務業等行業方向。《科技部關于支持建設國家合成生物技術創新中心的函》（2019年）指出，重點突破工業酶和核心菌種自主構建與工程化應用的技術瓶頸制約，引領構建未來生物制造新的技術路徑。

2. 產業規模不斷壯大

我國微生物安全與健康產品的需求和供給均保持快速增長態勢，市場空間和潛力極大。微生物檢測行業產值持續上升，從2010年的0.19億元 增長至2019年的4.67億元，復合年增長率超過40% [12]。微生物健康產品的供需保持快速增長，以益生菌為例，2017年市場規模為460億元，2022 年預計增長至896億元，年均增速約為14% [13]。 發酵工程是微生物制造產業的重要組成部分之一，近年來我國相關產業發展平穩，正在向質量效益型轉變，新型發酵產品及衍生新產品的品種持續增多；2018 年主要發酵產品產量為2.962×107t，總產值為2472億元 [14]。根據中商產業研究院預測，我國生物藥市場規模到2025年可達8310億元，到2035 年將超過8萬億元 [15]。

我國在微生物產業的配套環節方面進步顯著。在COVID-19疫情防控過程中，國產原料使用廣泛，發揮了重要作用。在微生物儀器研究方面，國內企業前期主要依靠并購、貼牌，與國外技術領先企業開展產業合作；當前已建立了相對完備的技術研發能力，如已有13款國產基因測序儀獲得國家藥品監督管理局批準上市（截至2019年10月），可應用于臨床。在測序產業方面，國內企業打破了國外市場壟斷格局，設備出口多國，為客戶提供更高質量、更具性價比的測序設備及服務 [16]。

（二）細分產業現狀

1. 微生物安全產業

微生物安全產業包括微生物檢測和診斷、微生物防控。從產業鏈分布來看，病原微生物的檢測和控制技術主要由發達國家的大型跨國公司所掌握，而我國企業缺乏具有自主知識產權的檢測和控制技術，如由于檢測靶標缺乏自主知識產權，使得分子檢測新技術、新產品發展受到制約。另外，在微生物檢測和診斷方面，國內基礎薄弱、起步較晚、重視程度不夠，加之缺乏具備國際競爭力的行業龍頭企業，未能形成合理聚集的優勢產業。

2. 微生物健康產業

近年來，我國微生物健康產品結構呈現多樣化，新的益生菌、食用菌、螺旋藻等產品不斷涌現，市場規模逐步擴大；然而多數益生菌產品沿用國外菌株，如目前國內批準應用于嬰幼兒食品的9種菌株全部為進口。我國的人口老齡化趨勢明顯，隨著居民經濟條件改善、健康意識増強，消費者對健康產品和服務的需求必然繼續増長；關于微生物健康產品的消費支出、占總消費支出的比例均呈上升趨勢，體現了微生物健康產業市場需求方面的巨大潛力 [17]。

3. 微生物制造產業

我國微生物制造業已經進入工業化階段，成為國民經濟新的增長點 [18]。我國大宗微生物制造產品的產量居世界首位，在京津冀、長江三角洲、珠江三角洲等地區形成了富有特色的生物產業集群。抗生素、維生素、氨基酸、生物堿、解熱鎮痛藥、激素是我國出口原料藥的主要品類 [19]。當前，微生物制造企業布局已由中小企業為主體轉變為以大企業、大集團占主導地位，形成了一批具有較強市場競爭力的企業。也要注意到，盡管國家政策支持并傾斜資源投入，微生物制造的行業結構仍有待轉型升級以進入產業鏈的價值高端。

4. 微生物醫藥產業

我國是微生物制藥生產（以抗生素類藥物為主）大國，在國家的大力扶持下生物醫藥產業取得了跨越式發展。隨著生物醫藥技術進步、信息與數字技術升級、《“健康中國2030”規劃綱要》等政策推動，我國生物醫藥市場規模已位列世界第二，且創新藥已明確為產業未來發展的“主旋律” [20]。從產業布局和區域分布來看，我國以產業關聯為基礎、以地理靠近為特征，形成了環渤海、長江三角洲、珠江三角洲3大主導地區；相關企業仍處于發展期，將隨著市場需求的穩步擴大而保持良好的發展空間。

（三）產業發展面臨的挑戰

1. 產業鏈源頭的創新能力不足

盡管我國微生物菌種資源豐富，開發技術也在不斷提升，但在核心菌株、關鍵技術方面依然相對落后，短期內培育出具有自主知識產權、高生產潛力的菌種與關鍵酶難度較大，產業可持續發展能力不健全。以益生菌為例，上游原料受到國際寡頭壟斷，國內企業集聚在產業下游，核心菌株的進口比例超過90%，產業鏈安全發展存在隱患。

2. 核心裝備技術不夠先進

在微生物檢測、微生物制造、微生物醫藥等方向，國內企業在常規材料（如化學類原材料及輔助材料）技術與生產方面基本成熟，但高純度試劑等部分依賴進口。與微生物相關的儀器設備涉及機械、電子、軟件、智能集成等技術，科技含量普遍較高；生物反應器、精密檢測設備、微生物診斷器械所用的核心零部件，國外企業供貨的比例依然較高。

3. 外部資源與市場的競爭趨于激烈

目前，我國微生物產業處于升級發展的過渡階段。受限于市場慣性，國產品牌和自主產品不具有競爭優勢，大量產品源自進口，不利于我國微生物產業的高質量發展。隨著國際競爭激烈程度的提高，我國微生物產業的核心原料、技術、產品等可能面臨更加不可控的態勢，給產業發展帶來不確定性。此外，不斷出現的新型病毒對人類健康構成直接威脅，在COVID-19疫情影響下微生物產業鏈重塑的風險加大，是微生物產業發展需要關注的挑戰。

五、我國微生物產業發展的重點舉措

（一）系統建設微生物大科學設施

1. 全面調查微生物資源

針對微生物資源表型鑒定與深度挖掘的前瞻性、針對性、精準性不強等問題，加大微生物資源挖掘力度，對微生物安全與健康產業重要資源開展全面持續的調查與收集。根據我國自然極端環境地域特點，選擇具有特殊化學因子的鹽湖、堿湖、熱泉、深海等，全面開展微生物遺傳資源物種及基因分析；在現有微生物遺傳資源獲取技術的基礎上，挖掘極端微生物、難培養微生物的菌種與基因資源，揭示分布規律及物種多樣性，創建高價值菌種基因與大數據，為微生物科學研究及應用開發提供原料。

2. 建立微生物資源平臺

應用分子標記等技術手段，高效篩選并準確評價微生物的菌種、基因、代謝產物，獲得在微生物產業具有應用前景的核心菌株、復合微生物體系、基因、酶及其他代謝產物。建立微生物種質資源平臺，為有機整合我國微生物資源的儲備、評價、開發、利用提供條件。運用現代信息技術，建立微生物種質資源庫、微生物基因數據庫，高效收集包括微生物菌種與細胞資源采集信息、生理生化信息、酶學及代謝產物活性信息、核酸序列信息在內的生物資源信息。建立生物信息學數據處理、功能分析、結構設計等專業軟件環境，發揮網絡技術、大數據分析等特色功能，促進全國范圍內微生物資源的數據共享。

3. 建設標準化體系和云端實驗室

發布微生物資源保藏與共享制度，制定包括微生物健康產品檢測、功能評價、質量控制等在內的標準體系；應用云端控制、機器人操作實驗、AI計算，開發微生物產業標準化工藝、云端化服務的基礎支撐系統。建設包括微生物制造裝備開發、發酵工藝開發、中試放大生產在內的協同開發技術體系，解決科學研究中實驗可重復、實驗數據標準化、實驗設施開放共享、科學研究眾包等問題，推動云端實驗室平臺向全國輻射。

（二）深入研發微生物開發技術體系

運用基因組學、轉錄組學、蛋白質組學等技術手段，解析菌株的環境耐受、環境適應、益生功能的分子機制，建立微生物從分離、篩選、評價到相應終端產品所需的一系列技術設施，覆蓋基礎研究、功能研究、試驗驗證（含臨床研究）、產業化應用等環節。

發展菌株高密度發酵、冷凍保護、微膠囊化、活性保持等產業化應用技術，顯著改善功能微生物制品的生產效率；實現對培養基原料及配料、溫度參數、時間參數的嚴格配比，按照功能微生物菌株的差異來設定優化參數，實質性提升產業化能力。開發設備自動化程度較高的微生物儀器與設備，適應微生物菌種質量評價、功效評價、菌劑生產、可靠保存、精深加工產品調控、專用設施等需求。

（三）推動微生物資源的產業化應用

1. 以法規和標準推動功能微生物應用的安全性評價

在發明專利、生物安全、農業安全、環境安全等領域/方向，研究制定具有一定強制性的微生物資源保藏與共享的規則及制度，避免微生物資源的流失與濫用，支持產業安全和健康發展。針對微生物及其代謝產物的作用功效不清楚、不明確，益生菌等微生物健康產品缺乏統一評價標準等問題，組織開展功效機理、功效評價研究。開展微生物健康產品的功效穩定性保護技術研究，解決微生物及其代謝成分在產品應用中的穩定性不佳等問題。

2. 研制多元化劑型的微生物產品

穩妥發展新型化學應用的拓展策略，采用新型生物催化反應來改造并優化現有的自然生物體系，從源頭創建合成可控、功能特定的微生物產品系列。針對孕婦、老年人、亞健康狀態人群等特定群體，化學、生物、材料、農業等領域的特定需求，研制劑型多元化、功能差異性的微生物產品，為生物安全、生命健康提供重要支撐，為天然化學品、有機化工原料擺脫對天然資源的依賴提供技術保障，全面提升微生物產業能級。

3. 完善微生物產業創新生態

改進微生物創新產品的應用推廣模式，支持微生物新產品的惠民應用，合理發揮產業投資基金、風險投資、創業投資的作用，提升金融支持微生物產業集群建設的能力。積極參與微生物產業鏈的高水平國際合作，支持企業深度參與全球分工，加強與發達國家、“一帶一路”沿線國家開展微生物產業互動。建立包含微生物研究、臨床研究、技術轉讓服務、咨詢服務在內的微生物研發服務鏈，培育微生物產業研發生產外包服務機構，支持從事微生物醫藥、微生物技術研發/測試的外包服務企業申報技術先進型服務企業。

六、對策建議

（一）建立協同創新發展的產業政策體系

注重微生物產業政策規劃的頂層設計，將微生物產業培育成為高技術領域的支柱產業和國家戰略性新興產業，引導技術、人才、資金等要素向微生物產業集聚，促進微生物技術創新與產業化。推動建立類似集成電路的產業政策體系，重點支持具有基礎性、戰略性、前瞻性、重大關鍵共性的微生物產業高新技術研發，鼓勵企業、科研院所、高等院校與外國企業或機構聯合開展創新平臺建設。加強創新鏈與產業鏈的深度融合，推進以企業為主體、市場為導向、“產學研用”相結合的產業技術創新體系建設，全面增強自主創新能力。

（二）加強微生物產業科技研發綜合布局

基于特色功能微生物種質資源，加快發展微生物組學大數據、生物信息學分析、微生物新型發酵、腫瘤免疫治療、合成生物學等微生物產業關鍵技術；以技術突破為先導，合理聚集要素資源，構建微生物產業高質量發展新模式，積極應對未來人類面臨的微生物安全、健康、制造、醫藥等重大挑戰。建設微生物菌種基因與生物安全大科學裝置，重點布局微生物菌種資源保藏，微生物組學，生物信息分析超算中心，微生物新基因、新化合物、新技術挖掘，生物高新技術成果孵化5大平臺；加強微生物學及相關領域的基礎理論、工程技術、系統創新研究，為微生物產業可持續發展打牢科技基礎。完善微生物技術與產業的高層次人才培養及評價工作，積極 “引智”、孵化創新團隊，保障產業技術突破的基礎性需求。

（三）集中發展微生物產業集群并示范推廣

依托國家微生物種業產業技術創新戰略聯盟，保持與國內外優勢創新資源的對接合作，發揮微生物技術研究與產業轉化的先發優勢，加快建設“粵港澳大灣區微生物安全與健康國際科技創新中心”。把握“微生物菌種基因與生物安全大科學裝置”“微生物組國家技術創新中心”建設契機，致力于孵化已掌握的微生物前沿技術，轉化已取得的微生物重大科研成果。充分發揮企業在產業化過程中的關鍵作用，健全“產學研用”深度融合的創新體系，加速科研成果向實際生產力的轉化，構建技術創新與產業化高效互動的微生物產業發展生態；適度引進先進技術，注重消化吸收再創新，著力發展特色鮮明、效益顯著的微生物產業集群；總結區域產業發展經驗，積極輻射國內企業，力爭推廣應用并形成國家產業優勢，發揮好新興產業示范作用。