肯尼迪病1例報道并文獻復習

劉 杰 趙 森

大連大學附屬中山醫院藥劑科，遼寧大連 116001

肯尼迪病，也稱脊髓延髓肌萎縮癥，本病患者大多為成年男性，臨床表現主要以下運動神經損害為主，有肌無力、肌萎縮、肌束震顫、延髓麻痹等癥狀，也可伴有雄性激素不敏感綜合征及感覺神經受累等表現。肯尼迪病的平均發病年齡為40 歲左右，通常在18～60 歲，隨著疾病的進展，患者的生活質量會受到嚴重的影響[1]。發病超過20～30年后，患者一般都要依賴輪椅[2]。本病容易被誤診、漏診導致疾病遷延，故本文通過回顧1 例肯尼迪病的診治經過，并結合文獻復習，從而提高早期鑒別診斷率以及臨床對本病的認識及重視。

1 病例資料

患者，男，53 歲，因“2012年起無明顯誘因出現四肢無力，走路跌倒，進行性加重，逐漸出現肌肉顫動、萎縮，起蹲困難，走路費勁，飲水嗆咳，聲音嘶啞”于2014年來大連大學附屬中山醫院（以下簡稱“本院”）就診，行肌肉活檢提示肌纖維萎縮，脂肪細胞填充，腓總神經肌電圖提示周圍神經神經源性損害，診斷為“運動神經元病”，間斷口服利魯唑片4年共8 盒，未見明顯好轉。2017年來本院就診時給予基因檢測，診斷為肯尼迪病。2020年1月因“四肢無力加重2月余，起坐困難，需借助外力，幾乎不能外出活動，吞咽較前費力，四肢肌肉萎縮明顯”為主訴再次入院。既往有糖尿病病史2年，口服阿卡波糖片治療，未定期監測血糖。家中育有一子，體格健康，家族中無類似家族史。

神經內科查體：雙鼻唇溝對稱，軟顎抬舉有力對稱，咽反射消失，轉頸力弱，聳肩有力，伸舌困難，舌顫（+），舌肌萎縮明顯，伸舌偏左，胸鎖乳突肌萎縮。雙上肢肌力4 級、雙側三角肌、肱二頭肌、肱三頭肌、前臂肌群肌肉萎縮，肌束顫動陽性，右下肢近端肌力3 級，遠端4 級，左下肢體肌力4 級，雙下肢肌肉萎縮，肌張力正常，皮膚感覺正常，橈骨膜反射消失、肱二頭肌、肱三頭肌、腱反射消失，病理反射可疑陽性。右側共濟失調欠穩準。既往基因檢測提示（2017年8月），雄性激素受體（androgen receptor，AR）基因外顯子1 的CAG 重復次數為50 次，屬于全突變范圍，符合肯尼迪病的基因突變特征，明確診斷為“肯尼迪病”。患者的主要癥狀、實驗室檢查、體格檢查及電生理檢查情況見表1～3。

表1 患者主要癥狀及實驗室檢查情況

2 討論

肯尼迪病是一種進展相對緩慢的神經系統變性疾病，由Kennedy 等[3]于1968年首次報道，其致病基因位于X 染色體的q11-12 的AR 基因1 號外顯子，因其編碼多聚谷氨酰胺的CAG 區域出現了重復序列異常擴展而致病。健康人群的CAG 重復序列的數目平均為11 至35 次，而肯尼迪病患者的CAG 重復序列數目則≥35[4]，基因檢測結果顯示，本例患者AR 基因1 號外顯子CAG 重復次數為50 次，屬于全突變范圍，明確診斷為肯尼迪病，CAG 重復序列數目決定患者發病年齡，但與病情輕重無關，病情嚴重程度與病程長短有關[5]。則發病年齡越早，運動功能評分越低，CAG 拷貝數可作為肯尼迪病情的預測指標[6]，CAG 重復序列的測定對于肯尼迪病的診斷有重要意義，其遺傳方式、臨床及自然病程有顯著特點，確診要根據基因檢測結果[7]。

表2 患者體格檢查情況

表3 患者電生理檢查結果

肌電圖是一項方便、快捷的檢查，對肯尼迪病可以起到很好的診斷及鑒別診斷的作用，可以很好的幫助臨床醫師對患者的疾病進行識別及早期診斷[8]由于肯尼迪病患者雄性激素受體基因的1 號外顯子CAG重復序列異常擴增，而雄性激素受體蛋白在脊髓和腦干運動神經元、初級、次級生殖器官、非生殖器官及骨骼肌均有表達[9]，因此肯尼迪病與下運動神經元系統損害、球麻痹以及激素功能紊亂為主要臨床特征，電生理表現為神經源性損害[10]，臨床主要表現為骨骼肌的損害，可伴有肌肉萎縮、震顫、球部癥狀等，70%以上的首發癥狀為雙下肢近端無力，患者主訴最多見表達為活動后無力，以四肢無力為首發癥狀的約占10%，晚期可發展至延髓、面部肌肉無力，舌肌纖顫和萎縮比較突出。分析了本患者肌電圖提示運動神經和感覺神經動作電位波幅降低，部分神經傳導速度下降且首發癥狀為四肢無力、萎縮、肌束震顫等癥狀符合以上臨床特點。有研究表明，肯尼迪病男性多發，伴有特殊體征如男性乳腺發育等對診斷肯尼迪病有強烈的提示作用，另外也可有血清肌酸激酶輕度升高（可能與肌纖維破壞有關）、男性不育、陽痿、血糖、血脂代謝異常[11]等。本文患者主要以男性乳腺發育、肌酸激酶升高、血糖、血脂升高為主要臨床特點。

本患者右側正中神經傳導速度減慢，F 波出現率降低，雙側腓淺神經、腓腸神經動作電位不能引出，提示：右側正中神經腕部輕度損傷，雙側下肢周圍神經末梢損傷，廣泛神經元性損傷，符合以上特征。肯尼迪病電生理的改變以慢性的神經源損害為主，同時受累的區域可有球、頸、胸、腰四部分，感覺異常顯著，肯尼迪病患者呈典型神經源性改變，感覺受累可能是肯尼迪病的基本表現之一[12]，感覺神經動作電位波幅明顯的下降對于診斷肯尼迪病具有較高的敏感性[13]。肯尼迪病的發病機制十分復雜，由多因素參與，包括配體依賴發病機制、熱休克蛋白的異常、轉錄水平異常、轉錄后修飾異常、范素化-白降解及自噬系統的異常等[14]。其與運動神經元病表現較相似，因此在臨床診斷時極容易混淆。肯尼迪病與運動神經元病中的肌萎縮側索硬化有以下幾點不同便于鑒別：①肌萎縮側索硬化的病程進展較快，3年內的死亡率高達60%[15]；②肌萎縮側索硬化舌肌萎縮在晚期更為常見，面肌束顫則少見，隨著疾病的發展可以排除[16]。而肯尼迪病患者早中期舌肌萎縮及面肌束顫的發生率顯著高于吞咽困難、聲音嘶啞、飲水嗆咳等；③肯尼迪病患者肌酸激酶升高及肌病樣改變均較運動神經元病明顯。在無法鑒別以上兩種疾病時可通過分析患者家族史及基因檢測進行鑒別[17]。其病程長，以慢性上運動神經元癥狀為主要表現的成年男性患者，對于臨床表現首發癥狀以雙下肢無力并有肌電圖顯示感覺神經動作電位波幅明顯下降，或伴有男性乳腺發育等特征的患者，應引起關注，即便缺乏特征性的雌激素功能低下或延髓麻痹，也要考慮到肯尼迪病的可能并予以基因檢測[18]。

綜上所述，在我國肯尼迪病的發病率可能被低估，診斷為運動神經元病的患者應進行AR 基因突變分析，更有助于臨床診斷，避免誤診[19]。可首先考慮到肯尼迪病并及時進行檢測，從而提高疾病早期診斷率，基因檢測為肯尼迪病診斷的金標準。