60例利培酮致錐體外系不良反應特點分析

張明輝 張紅衛 陳金蘭 黃文燦 薛欣杰 莊淑麗

廣州市民政局精神病院藥劑科，廣東廣州 510430

利培酮為臨床常用的新型非典型抗精神病藥，大量應用于臨床治療精神疾病，鑒于該疾病周期長且治療難度高，所以在藥物應用中還應特別關注藥物的用藥安全性。利培酮通過阻斷多巴胺D2 受體、5-羥色胺2A（5-hydroxytryptamine 2A，5-HT2A）受體可有效改善精神分裂癥陽性和陰性癥狀，尤其是認知癥狀[1]。而錐體外系反應是利培酮常見的不良反應[2-3]，其不僅影響療效，降低患者的生活質量和服藥依從性，而且可以影響病情的判斷，甚至危及生命。據報道，利培酮所致錐體外系反應隨著用藥劑量及用藥時長的增加，發生風險有增高的可能性[4]。而不良反應的出現可能使患者用藥依從性降低。本研究擬對我院長期住院患者因使用利培酮而致錐體外系反應的臨床規律和特點進行分析，以期避免不良反應的發生，提高利培酮的用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010—2019年廣州市民政局精神病院上報至國家藥品不良反應監測中心的60 例利培酮致錐體外系不良反應（extrapyramidal side effect，EPS）病例資料。納入標準：①錐體外系反應；②懷疑藥品為利培酮。排除標準：關聯性評價為“可能無關”“待評價”“無法評價”的不良反應報告。廣州市民政局精神病院臨床藥學室于2010—2019年期間收到60 份關于利培酮所致錐體外系反應的報告，經至少一名副主任及以上醫師評估，并上報至國家藥品不良反應監測中心。本研究經過醫院醫學倫理委員會審核批準。利培酮劑型包括：①利培酮片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20041808），②利培酮口崩片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20070320），③利培酮口崩片（常州四藥制藥有限公司，國藥準字H20080286），④利培酮口服溶液（ 常州四藥制藥有限公司，國藥準字H20065005），⑤利培酮片（西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20010309）⑥利培酮膠囊（寧波大紅鷹藥業股份有限公司，國藥準字H20060697）。

1.2 方法

采用Excel 表格記錄患者臨床資料，包括性別、年齡、體重、原患疾病、用藥劑量、用藥時間、臨床表現、治療措施及轉歸等，匯總后分析利培酮致錐體外系反應的臨床規律和特點。

2 結果

2.1 利培酮所致EPS 在患者性別、年齡中的分布情況

通過分析利培酮所致EPS 在患者性別、年齡中的分布情況，可知男性患者發生率為35%（21 例），女性患者發生率為65%（39 例）?；颊吣挲g17～62 歲。其中壯年（41～50 歲）、青年（21～30 歲）和中年（31～40 歲）的發生風險較高，分別為30.00%、28.33%和21.67%（表1）。利培酮一般用于15 歲及以上兒童和成人，本研究中60 例患者均無超年齡用藥。

表1 利培酮所致EPS 在患者性別、年齡中的分布情況[n（%）]

2.2 患者體重分布情況

男性體重42～85 kg，體重在60～69 kg 的患者比例較多，為28.57%；女性體重35～69 kg，體重在50～59 kg 的患者比例較多，為35.9%（表2）。

表2 患者體重分布情況[n（%）]

2.3 適應證、劑型與日劑量

60 例患者利培酮用藥適應證均為治療精神分裂癥；使用劑型分別為普通片劑26 例（43.33%）、口崩片劑24 例（40.00%）、膠囊劑8 例（13.33%）、口服溶液劑2 例（3.33%）。利培酮說明書推薦劑量為4～8 mg/d，有效劑量范圍為4～16 mg/d。劑量超過6 mg/d，可能并不能獲得比較低劑量更好的療效，且可能出現更多的EPS 和其他不良反應（adverse reaction，ADR），因此，不推薦使用超過6 mg 的劑量。60 例患者日劑量范圍為1～6 mg，日均劑量為（4.10±1.36）mg，均未超過推薦劑量。當利培酮日劑量≤3 mg 時，EPS出現比例較低僅13 例（21.67%）；當4 mg≤利培酮日劑量≤6 mg 時，出現EPS 的病例較多達47 例（78.33%）；未觀察到利培酮日劑量＞6 mg 時EPS 的發生情況。

2.4 合并用藥

60 例患者中，單用利培酮治療時出現EPS 的病例39 例（65.00%），利培酮合并氯丙嗪、氯氮平、阿立哌唑等抗精神病藥物時出現EPS 共11 例（18.33%），利培酮合用鎮靜催眠藥、情感穩定劑及抗焦慮藥時出現EPS 共8 例（13.33%），合用其他非精神科藥品的病例2 例（3.33%）。納入研究時，全部病例均經過評估，且已排除EPS 由其他藥物引起的病例（表3）。

表3 利培酮EPS 合并用藥情況及相關劑量

2.5 EPS 出現時間

在60 例患者中，利培酮所致EPS 快則在用藥1 h 內出現，慢則在用藥3年7 個月后出現。32 例（53.33%）患者在用藥1 個月內出現EPS，其中18 例在用藥10 d 內出現EPS，2 例用藥24 h 內出現EPS；1 個月發生EPS 的共28 例，其中1年后發生的EPS有6 例，有2 例為長期服藥2年后出現。

2.6 臨床癥狀

根據臨床癥狀，將錐體外系反應分為藥源性帕金森綜合征、靜坐不能、遲發性運動障礙和急性肌張力障礙等四大類別[5]。帕金森綜合征類別的出現情況較多（43 例，71.67%）；以四肢肌張力增高（38 例，63.33%）的表現形式較為多見（表4）。

表4 利培酮所致EPS 的類別及臨床表現[n（%）]

2.7 治療措施與轉歸

患者在出現EPS 癥狀后，采取減量、對癥治療、停用利培酮、密切觀察或換用其他精神病藥物等措施處理，轉歸良好，無嚴重不良后果。

對于出現帕金森綜合征的患者，其中25 例（41.67%）患者采取密切觀察措施，未減量或停用利培酮，臨床癥狀隨著治療的持續而自行消退。11 例患者采取對癥處理、減少利培酮劑量等措施處理，均已好轉。有7 例患者需換用其他抗精神病藥進行治療，隨訪病情穩定。

對于急性肌張力障礙患者，采取注射東莨菪堿、口服苯海索等對癥處理，且減少利培酮用量后癥狀好轉。

當出現靜坐不能癥狀時，對其中6 例患者采用利培酮減量，口服普萘洛爾、苯海索或阿普唑侖等藥物對癥治療后癥狀消退。

6 例遲發性運動障礙患者經對癥處理、減少劑量或換用氯氮平、喹硫平或阿立哌唑等其他抗精神病藥后癥狀好轉。

3 討論

本研究結果顯示，利培酮所致EPS 在壯年（41～50 歲）、青年（21～30 歲）和中年（31～40 歲）出現的比例較高，尤其是女性發生率較高，與相關文獻報道相似[1，5]。20 歲以下青少年及60 歲以上老年患者出現利培酮所致的EPS 比例較低，可能與研究醫院中青年和壯年患者較多，青少年患者相對較少有關。利培酮說明書指出該藥慎用于老年患者，而用利培酮治療的老年患者較少，可能是本研究中EPS 在老年人群發生比例較低的原因。有文獻指出，利培酮所致不良反應可能與青少年患者年齡小、病情短、服用劑量小[6]，和老年患者因服藥時間較長、耐受性較好有關[5]。本研究中在各個正常體重范圍內均有患者出現EPS，故考慮體重與EPS 發生率之間的關聯性較低。

本研究結果顯示，固體劑型引起不良反應最多，利培酮口服液僅發生2 例（3.33%），有關研究[7]指出，利培酮口服液為無色液體，見效快，服用方便，劑量調整更加準確方便，利培酮口服液治療方式能更好減輕不良反應，且可提高患者的治療依從性。

據文獻報道[8-9]，利培酮所致不良反應可能與用藥劑量相關，用藥劑量過高，不良反應的發生風險要高于低劑量用藥患者。用大劑量的利培酮對病患者進行治療后，其用藥不良反應的發生率可明顯升高。臨床上應首選中、小劑量的利培酮對病患者進行治療，以保障其用藥的有效性和安全性[10]。本研究結果顯示，當日劑量≥4 mg 及以上時，利培酮所致EPS 的病例數較多，不排除個體差異性。也有研究認為可能是由于利培酮在低劑量時以拮抗5-HT2A受體為主，隨著用藥劑量增加，對多色胺受體拮抗作用逐漸增強，從而導致錐體外系反應發生率的增加[11]。

相比較于合并其他抗精神病藥物，利培酮單一用藥可能更易于引起EPS。與有關報道[12-13]，利培酮與其他抗精神病藥物聯合使用后提高治療效果降低不良反應發生率的結果相一致。一方面可能與單一用藥時利培酮治療劑量較大有關。另一方面，多數抗精神病藥物為肝藥酶抑制/誘導劑，而利培酮在體內主要經CYP2D6 代謝，少部分經CYP3A4 代謝。同時利培酮及其活性代謝物（9-羥基-利培酮）也是P-糖蛋白的底物。具有抑制/誘導CYP2D6 或P-糖蛋白活性作用的底物，在一定程度上可影響利培酮的藥代動力學，從而導致體內血藥濃度變化，引起EPS[14]。本研究擬將進一步探索利培酮及其活性代謝物的血藥濃度與EPS 之間的關系，以期促進臨床個體化用藥。

本研究結果顯示，60 例患者使用利培酮時，快則用藥1 h 內可觀察到EPS，慢則在用藥3年7 個月后出現。其中在用藥1～10 d 內，是利培酮所致EPS 的高發時段。在利培酮所致EPS 中，以帕金森綜合征較為多見，主要表現形式為四肢肌張力障礙。據文獻[15]報道，利培酮所致的EPS 可發生于任何時段，其中用藥1 周內或藥物加量時，利培酮注射劑所致急性肌張力障礙的發生率達7.2%； 帕金森綜合征常出現在利培酮治療的前幾周內，持續時間長短不一，臨床癥狀是可逆的；遲發性運動障礙多在使用抗精神病藥數月或數年后出現；出現錐體外系反應的患者多表現為靜坐不能，常出現在治療的前3 個月內。因此，應密切觀察使用利培酮的患者，如有EPS 相關癥狀及時處理[16]。

目前尚無明確有效一致的治療EPS 的方法。多采用降低利培酮劑量、對癥治療即可有效改善EPS 臨床癥狀，必要時可停藥。癥狀輕且耐受性好的患者，可進行密切觀察、無需停藥或對癥治療而等待癥狀自行消退。

使用利培酮等抗精神病藥[17]的過程中，應注意小劑量用藥、緩慢加藥，密切觀察患者臨床表現[18]，利培酮不良反應的發生，與患者的合并用藥、過敏史、用藥時間、用藥量、年齡等有關，且其用藥劑量越大，其藥物蓄積的概率越高[19]，所以尤其要加強對長期或大劑量用藥患者的監測，早發現、早治療、及時處理。

綜上所述，患者長期應用利培酮往往會發生藥物不良反應，我院抗精神病藥物不良反應主要為錐體外系反應。臨床藥師應加強不良反應的監測、做好用藥教育，減少不良反應的發生，當出現不良反應時應及時采取合理的藥學干預措施，保證患者用藥合理安全。