仿制藥一致性評價中有關物質研究的思考

石紅玉 孫靜 師麗麗 崔向珍 焦燕

摘要：有關物質是影響藥物藥效及藥品安全的關鍵因素。作為藥品的關鍵屬性，有關物質的研究對制藥行業的發展具有深遠的影響。但在大量研究中，有關物質呈現出較強的相對不確定性，控制與評價工作較為繁瑣。因此，在開展仿制藥一致性評價工作中，相關部門和人員必須綜合關注仿制藥有關物質的來源和研究重點，加強對有關物質的全面認識。基于此，本文將重點從來源及研究重點、文獻分析方法評估等角度對仿制藥的一般性評價展開論述。

關鍵詞：仿制藥;一致性評價;有關物質;研究

引言：就我國目前仿制藥有關物質一致性評價成效來看，缺乏國外原研制劑參考標準是仿制藥一致性評價水平不高的關鍵因素，也正因如此，對有關物質的研究缺乏細致性和全面性。針對這一問題，相關機構應保證安全性實驗和臨床實驗雙管齊下，以相關指導原則為參考，以穩定性數據和文件信息為依據，客觀評估仿制藥中的雜質可接受水平，對藥品質量和安全嚴格把關，嚴防藥品雜質風險，從而保障廣大患者的切身利益。

一、仿制藥有關物質的來源及研究重點

（一）概念

所謂仿制藥，是指與原研制劑在活性藥物成分、療效、給藥途徑乃至劑型方面都具有相同性特征的替代藥品。而之所以開展仿制藥一致性評價，關鍵要通過對比清晰明確的被仿制藥信息，判定仿制藥的活性成分，保障藥品的安全與療效。

（二）有關物質來源

常規情況下，仿制藥一致性評價所涉及的有關物質來源無疑為以下幾方面：即活性藥物合成過程、活性藥物成分與輔料融合過程、活性藥物成分加工及放置過程，且有關物質往往表現為工藝雜質和降解物質等兩種形態。從某種角度來說，有關物質的形成完全取決于藥物成分結構特性。

（三）研究重點

以有關物質的來源為依據，可以對仿制藥有關物質研究重點進行細致劃分：其一，最關鍵的研究重點是骨架結構以及重要官能團等活性藥物成分結構特點，這是其最核心的研究方向。與此同時，在一致性評價中同樣需要適度考慮生產過程中的其他反應物和中間體。其二，通過文獻調查判斷雜質來源。其三，根據樣品雜質譜評估實驗的相關數據分析雜質來源，并針對性地制定雜質控制方案。

二、仿制藥有關物質文獻分析方法評估

為從根源上規避藥品安全問題，在開展仿制藥有關物質一致性評價工作時，人員需要合理選擇并擁有如下文獻分析方法，抓住文獻關鍵重點。

（一）分離系統相關性

在運用文獻分析方法評估仿制藥有關物質的過程中，工作重點在于分析活性藥物成分與有關物質極性是否存在差異以及存在怎樣差異。在此基礎上，相關負責人員可通過分離色譜系統特殊性、色譜柱封端方面特殊要求、流動項分析離子對試劑存在情況、分離度試驗、液相法檢測等分析二者分離系統的相關性，判斷差異。值得注意的是，在采用分離度試驗檢測方案時，由于仿制藥物的自身特性存在差異，人員需要在雜質對照品法、系列對照品法、降解破壞法等中作出合理選擇，確保檢測分析結果的正確性。

（二）檢測系統針對性

在就有關物質與文獻分析檢測系統針對性問題展開分析時，研究重點為活性藥物成分與工作體系之間差異，因此要求人員在合理選擇儀器設備的前提下，嚴格控制結果誤差。首先，人員應明確該項檢測工作在方法層面具有特殊性，由于系統針對性檢測主要采用紫外檢測器，在實際與應用中未免存在局限，需要人員重點關注。其次，在波長檢測針對性中，不建議使用增加誤差概率的單一波長檢測，多波長檢測情況方為分析判斷的要點。與此同時，若確實存在多波長檢測情況，則需要判斷該情況發生原因，即判定該現象是否受活性藥物成分與雜質紫外線吸收差異影響。最后，分析是否在有關物質計算階段校正因子，若需要應用校正因子法，則可證實活性藥物成分與有關物質的紫外線吸收存在差異。

（三）已知雜質歸屬

仿制藥安全性的考察指標包括雜質歸屬，需要測定已知、位置以及雜質總量。通過對西方歐美國家地區要點展開分析，可以有效獲知包括雜質化學名稱、結構式等在內的相關信息，在信息解讀基礎上推測產品合成環節可能出現的雜質，從而明確雜質歸屬問題。除此以外，相關工作人員還需要對雜質的限度展開分析，更清晰的界定雜質的安全性以及工藝允許水平，促使其在藥品安全保障方面發揮重要價值。

（四）分析方法完善與修正

在文獻分析方法評估基礎上，測定環節存在的短板與不足仍舊不可避免，因此需要完善并修正分析方法。比較典型的完善與修正方案是強制破壞實驗，從更多維的角度明確活性藥物成分降解，對色譜條件以及產品穩定性給出更科學的評價。與此同時，通過該方法可以判斷是否存在新的雜質，穩定性試驗以及加速試驗中雜質含量是否均在允許范圍內。值得注意的是，在修改分析方法后，同時還需要對其可行性和有效性進行實踐驗證，為后續雜質分析工作提供堅實依據。最后，分析方法驗證必須嚴格參照技術指導原則，對靈敏度以及其他重要屬性展開嚴格檢驗。

三、結束語

綜上所述，仿制藥物上市時間長，藥品風險控制工作不可或缺。因此，相關部門和人員需嚴格按照仿制藥物有關物質文獻分析方法展開一致性評價，明確相關文獻中的重要提示，將明確藥品安全性問題作為有關物質研究的出發點，將提高藥品質量控制有效性作為落腳點，逐漸加強藥品質量控制，優化提升產品質量安全，對仿制藥的高水平研發奠定基礎。

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