安羅替尼在晚期非小細胞肺癌療效和安全性薈萃分析

高莉蓉 劉澤毅 黃建安

蘇州大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科215006

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因[1],非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌的85%,許多患者在確診時就已發展為局部晚期或出現轉移[2]。由于缺乏有效的治療策略,發生轉移的NSCLC 患者五年生存率僅為5%[3]。美國國立綜合癌癥網絡 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南推薦化療、靶向治療和免疫治療作為晚期NSCLC 的標準治療方案,然而對于進展的NSCLC 患者沒有統一的三線治療標準,這促使醫生尋求新的有效的治療方案。

安羅替尼是一種新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhitor,TKI),其靶點包括血管內皮生長因子受體 (vascular endothelial growth receptor,VEGF)1～3 (VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)、干細胞因子受體 (c-Kit)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體1～3 (fibroblast growth factor receptor,FGFR)(FGFR1、FGFR2、FGFR3)[4-5]。2018年5月8日,中國國家藥品監督管理局 (CFDA)基于ALTER0303試驗結果[6]批準通過了安羅替尼用于進展的晚期NSCLC的三線治療[7]。本研究在于系統評價安羅替尼治療晚期NSCLC的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 數據檢索策略 通過檢索Pub Med,EMbase,Web of Science,Cochrane Library,Clinical Trials gov databases,中國知網、萬方、維普數據庫來獲取文獻。中文檢索詞為“安羅替尼”、“肺癌”,英文檢索詞為“anlotinib”,“lung neoplasms”,“lung cancer”,“lung carcinoma”等肺癌相關自由詞,檢索時限至2020年9月,沒有語言限制。此外本研究還手動檢索了所選文獻中的參考文獻。

1.2 納入和排除標準 納入標準:(1)研究對象:明確診斷的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者;(2)干預:實驗組給予安羅替尼或安羅替尼聯合其他藥物治療;(3)對照組:安慰劑、最佳支持治療、化療、其他;(4)結局指標:至少含有無進展生存期(progression free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)、客觀緩解率 (objective response rate,ORR)、不良反應中的一項;(5)研究類型:國內外公開發表的隨機對照試驗。排除標準:(1)回顧性研究、綜述、病例匯報等;(2)結局指標不明確;(3)重復發表的研究。

1.3 數據提取 由兩名研究者獨立進PFS行資料提取,并進行交叉核對,如果存在分歧則重新討論或咨詢第三方直至達到共識。資料提取的內容包括:作者、分型、治療方案、樣本量、ORR、PFS、PFSHR(95%CI)、OS、OSHR(95%CI)、不良事件;若文獻沒有直接告知HR,則利用Tierney等[8]文獻所述方法,從生存曲線中提取HR(95%CI)。

1.4 文獻質量評價 根據Cochrane偏倚風險評估工具進行文獻質量評價,包括7個方面:是否根據隨機序列生成、是否存在分配隱藏、對患者或實驗人員是否實施盲法、對結局評估者是否實施盲法、數據結果是否完整、是否存在選擇性報告、其他偏倚[9]。ReVman 5.3被用來制作納入文獻的偏倚風險圖。

1.5 統計學分析 應用Re Vman 5.3和STATA 12.0軟件進行統計學分析。對于二分類變量ORR和治療相關不良反應采用相對危險度 (relative ratio,RR)及95%CI作為效應量;對于生存資料PFS、OS 則采用風險比 (hazard ratio,HR)及95%CI表示效應量。對納入研究的異質性進行Q 值檢驗和I2檢驗,當P≥0.1、I2≤50%時,說明各研究間有較好的同質性,采用固定效應模型,反之則說明各研究之間存在異質性,采用隨機效應模型。當文獻數量≥10篇時使用Egger法進行發表偏倚的檢驗,剪補法進行敏感性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果和納入文獻的基本信息 使用上述文獻檢索策略共檢索到文獻150篇,其中13篇存在數據重復,74篇文獻涉及機制和小細胞肺癌與本研究不相關。在閱讀全文后排除51篇文獻,具體過程總結見圖1。共納入12篇隨機對照試驗文獻[6,10-20],包含1 101 例NSCLC 患者,其中第1～5篇文獻含PFS、OS,11篇文獻含ORR,4篇文獻含不良事件統計。納入文獻的基本信息具體見表1。

表1 Meta分析納入文獻基本信息

圖1 文獻檢索及篩選流程

2.2 納入文獻的質量評價 納入12篇文獻的質量評價見圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風險

2.3 療效結果

2.3.1 無進展生存期 (PFS) 5篇文獻[6,10-13]討論了PFS,異質性P=0.77,I2=0%,故使用固定效應模型。結果顯示,安羅替尼組能顯著延長NSCLC患者的PFS,差異有統計學意義 (Z=11.90,P＜0.01),見圖3。

圖3 安羅替尼組和對照組無進展生存期的森林圖

2.3.2 OS 5篇文獻[6,10-13]討論了OS,異質性P=0.31,I2=17%,故使用固定效應模型。結果顯示,安羅替尼組能顯著延長NSCLC 患者的OS,差異有統計學意義 (Z=4.62,P＜0.01),見圖4。

圖4 安羅替尼組和對照組總生存期的森林圖

2.3.3 ORR 11篇文獻[6,10-19]討論了ORR,異質性P=0.17,I2=29%,故使用固定效應模型。結果顯示,安羅替尼組能提高NSCLC 患者的ORR,且差異有統計學意義 (Z=6.53,P＜0.01),見圖5。

圖5 安羅替尼組和對照組客觀緩解率的森林圖

2.4 安全性結果 4篇文獻[6,10-12]具體報道了安羅替尼治療晚期NSCLC的不良事件。結果顯示,在3～4級不良反應方面,除高血壓(Z=3.53,P＜0.01)和手足綜合征 (Z=2.07,P=0.04)之外,其他差異均無統計學意義,包括:轉氨酶升高、腹瀉、惡心嘔吐、咯血、高甘油三酯血癥、促甲狀腺激素升高。Q值和I2檢驗異質性均較小,故采用固定效應模型。見圖6～13。

圖6 安羅替尼組和對照組高血壓發生率的森林圖

圖7 安羅替尼組和對照組手足綜合征發生率的森林圖

圖8 安羅替尼組和對照組轉氨酶升高發生率的森林圖

圖9 安羅替尼組和對照組腹瀉發生率的森林圖

圖10 安羅替尼組和對照組惡心嘔吐發生率的森林圖

圖11 安羅替尼組和對照組咯血發生率的森林圖

圖12 安羅替尼組和對照組高甘油三酯血癥發生率的森林圖

圖13 安羅替尼組和對照組促甲狀腺激素升高發生率的森林圖

2.5 發表偏倚和敏感性分析 Egger檢驗對納入研究為11的ORR 進行發表偏倚的檢驗,結果顯示存在發表偏倚 (P=0.014;圖14,圖15),但使用剪補法進行敏感性分析后,結果并未發生翻轉(見圖16)。

圖14 客觀緩解率的漏斗圖

圖15 Egger法檢驗客觀緩解率的發表偏倚

圖16 剪補法進行敏感性分析

3 討論

本系統評價使用統計學方法比較安羅替尼組與對照組的PFS、OS、ORR 和不良事件,其結果表明安羅替尼對于晚期NSCLC 患者有良好的療效和安全性。

PFS、OS采用HR表示效應量,ORR 和治療相關不良事件 (treatment related adverse events,TRAE)則采用RR作為效應量,區間估算采用95%可信區間。對于PFS、OS,HR＜1說明安羅替尼組療效優于對照組,HR＞1則相反。顯然與對照組相比,安羅替尼能顯著延長患者的PFS和OS,差異有統計學意義 (PFS:HR=0.28,95%CI:0.23～0.34;P＜0.01;OS:HR=0.64,95%CI:0.53～0.78;P＜0.01)。對于ORR,RR＞1說明安羅替尼組療效優于對照組,RR＜1 則相反。結果顯示RR=2.74,95%CI:2.02～3.71;P＜0.01,說明安羅替尼能提高NSCLC 患者的ORR,差異有統計學意義。以上結果說明,安羅替尼與對照組相比,具有良好療效。

2018年5月8日,中國國家藥品監督管理局基于ALTER0303試驗結果[6]批準通過了安羅替尼用于進展的晚期NSCLC 的三線治療[7]。因此,本研究應將研究重點放在基于安羅替尼聯合其他藥物的療效和安全性分析上。目前免疫療法具有更好的療效、更長的反應持續時間和可控的毒性反應,已成為晚期NSCLC的主要治療選擇之一[21]。Liu等[22]研究報道了安羅替尼可以抑制程序性死亡受體1 (programmed cell death protein-1,PD-L1)在血管內皮細胞上的表達,從而打破免疫耐受屏障,促進CD8+T 細胞浸潤,改善CD8/FoxP3 的平衡。這項研究為臨床應用安羅替尼聯合免疫治療提供新的理論和實踐依據。

對于不良反應,RR＜1說明安羅替尼的不良反應發生率較對照組低,RR＞1則相反。Sun等[5]報道,安羅替尼最常見的3～4級不良反應是高血壓(10%)、高甘油三酯血癥(10%)、手足綜合征(5%)和脂肪酶升高(5%)。在本研究中,除高血壓(RR=23.06,95%CI:4.37～121.65;P=0.000 2)和手足綜合征 (RR=5.99,95%CI:1.10～32.70;P=0.04)之外,其他3～4級不良反應方面差異均無統計學意義。安羅替尼產生高血壓與手足綜合征的具體發生機制目前尚不明確,但可能與抑制VEGF 通路有關。其潛在的發生機制為:阻斷了VEGF 信號通路,血管內皮細胞發生凋亡,微血管網絡變稀疏,抑制NO 合成,抑制血管擴張,內皮素1 增加,使血管收縮,產生高血壓[23];同時活性氧 (reactive oxygen species,ROS)數量增多,內皮細胞受損,組織細胞和皮膚重建減少[24],引起手足綜合征。這些不良事件都能通過患者教育、預防性措施、早期主動干預和安羅替尼劑量調整得到有效控制[25]。但需要指出的是,在使用安羅替尼過程中需要關注一些少見的不良事件,Zhang等[26]報道了2 例伴有縱隔轉移的鱗癌患者在接受安羅替尼治療中出現了氣管食管瘺。Li等[27]報道1例安羅替尼引起支氣管胸膜瘺的不良事件。Jiang等[28]報道了1例Ⅳ期鱗癌患者使用安羅替尼后出現主動脈夾層的不良事件,以上不良事件可能與患者的個體化差異有關,因此在使用安羅替尼治療過程中要注意嚴密監測。

然而本研究存在以下局限性。(1)納入的部分研究為單中心、小樣本量的研究。(2)以PFS、OS為療效指標的研究,對照組均為安慰劑或最大支持治療,其結果只能說明安羅替尼療效優于安慰劑;本研究無法得知其與其他治療策略相比時的療效。(3)對于ORR 這一指標結果,Egger檢驗顯示存在發表偏倚,但使用剪補法進行敏感性分析后,結果并未發生翻轉,說明數據結果穩定,后續仍需要更多研究來驗證這一結果。(4)本研究未對患者進行分層的亞組分析,如腫瘤的病理類型、是否存在轉移等,這些因素可能會對患者預后產生影響。(5)目前安羅替尼只在中國上市,納入的人群均為中國人,因此本研究無法了解到安羅替尼對于其他人群的療效和安全性。(6)安羅替尼上市時間短,目前較多試驗仍處于研究中,數據結果難以獲得。因此,未來需要進行更多樣本量較大的研究來驗證這些結果,尤其是安羅替尼與其他治療策略相比較,或安羅替尼聯合其他藥物的療效與安全性分析。

綜上,本研究證實安羅替尼可以延長NSCLC患者的PFS、OS,提高客觀緩解率ORR,安羅替尼對晚期NSCLC具有良好的療效。安羅替尼可能會引起某些3-4級不良事件,尤其是高血壓和手足綜合征,但此類不良事件可以通過細致的管理得到有效控制。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突