艾迪注射液聯合PP方案治療Ⅳ期非小細胞肺癌的臨床研究

蒙沖 陳永倖 謝甜

1海南省人民醫院 海南醫學院附屬海南醫院內科,海口 570311;2海南省人民醫院 海南醫學院附屬海南醫院呼吸與危重癥醫學科,海口570311

原發性肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一,2018年中國肺癌新發病例和死亡病例分別約為77.4萬和69萬[1]。非小細胞肺癌 (non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)是肺癌中最常見的組織學類型,在所有肺癌病例中占比超過80%,由于缺乏有效的早期發現手段,加之NSCLC 的侵襲性較高,導致中國68%的NSCLC患者在就診時已屬Ⅳ期。化療是治療Ⅳ期NSCLC 的基石。目前含鉑雙藥化療方案是治療Ⅳ期NSCLC 的傳統標準方案,其中培美曲塞聯合順鉑方案 (PP 方案)是Ⅳ期NSCLC患者系統性全身治療的一線化療方案之一,具有毒性反應較輕及療效和患者耐受性較好等優勢[2]。但研究表明Ⅳ期NSCLC 患者化療的總體預后較差,標準的含鉑化療方案所對應的5年生存率不足5%[3]。因此,“高效低毒的治療方案、獲得長期生存”是Ⅳ期NSCLC 患者最迫切的需求。艾迪注射液是一種雙相廣譜抗癌中成藥,有清熱解毒、消瘀散結之功效,適用于Ⅳ期NSCLC。研究發現在化療基礎上加用艾迪注射液輔助治療中晚期NSCLC,可減輕化療不良反應及提高抗腫瘤療效,并對機體免疫功能具有保護作用[4]。研究顯示白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6等細胞因子參與了Ⅳ期NSCLC腫瘤炎性微環境及其調控[5]。有文獻[6]報道外周血T 淋巴細胞亞群水平是反映Ⅳ期NSCLC患者機體免疫功能的重要指標之一。本研究對Ⅳ期NSCLC 患者采取艾迪注射液聯合PP方案進行治療,通過觀察其抗腫瘤療效以及其對患者血清IL-1β、IL-6和外周血T 淋巴細胞亞群水平的影響,探討該治療方案對Ⅳ期NSCLC 患者的保護作用,以期為Ⅳ期NSCLC治療方案的優化提供客觀依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性研究。選取2016年1月至2020年1 月海南省人民醫院收治的96 例Ⅳ期NSCLC患者,采取隨機數字表法分成觀察組和對照組,每組各48例。觀察組,男31例,女17例,年齡(58.7±6.4)歲,年齡范圍為43～75歲;病理類型:腺癌37例,鱗癌11例;卡氏功能狀態量表(Karnofsky Performance Status,KPS)評分:70分17 例,80 分19 例,90 分12 例。對照組,男34例,女14例,年齡 (59.9±6.1)歲,年齡范圍為42～75歲。病理類型:腺癌39例,鱗癌9例;KPS評 分:70 分18 例,80 分20 例,90 分10例。本研究經我院醫學倫理委員會批準 (醫論[2020]第230號)。2組一般資料比較差異無統計學意義,具有可比性。

1.1.1 診斷標準 NSCLC的臨床及病理診斷標準均參照《中國晚期原發性肺癌診治專家共識(2016年版)》標準執行[7],TNM 分期 (第8版)為Ⅳ期,即任何T、任何N 和M1a/b/c[8]。

1.1.2 納入標準 (1)滿足Ⅳ期NSCLC 的診斷標準;(2)首次確診且接受化療;(3)年齡40～75歲;(4)重要臟器 (心、肝、腎等)功能正常;(5)自愿簽署知情同意書;(6)KPS評分＞60分。

1.1.3 排除標準 (1)正參加其他臨床試驗者;(2)無可測量的客觀病灶;(3)近期有感染性疾病或急性疾病史者;(4)預期生存＜3個月;(5)既往有自身免疫性疾病史者;(6)存在其他腫瘤病史;(7)依從性差;(8)合并無法控制的胸腔積液。

1.2 治療方法 對照組采取PP 方案化療。(1)注射用培美曲塞二鈉(德州德藥制藥,規格0.1 g/支)500 mg/m2,靜脈滴注,d1;順鉑注射液 (江蘇豪森藥業,規格2 ml:10 mg)75 mg/m2,靜脈滴注,第1天;(2)21 d為1個周期。觀察組:在對照組基礎上同期采用艾迪注射液(貴州益佰制藥,規格10 ml/支)靜脈滴注治療,具體是50 ml加入450 ml 5%葡萄糖液中均勻混合后給藥,連用14 d,間歇7 d后重復。連續治療2個周期后評價2組療效。所有觀察對象均于化療前0.5 h靜脈滴注地塞米松20 mg預防性抗過敏、格拉司瓊3 mg防治胃腸道反應;化療同期若出現＞2級白細胞減少,則及時應用粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF),直至外周血白細胞數恢復正常;若出現＞2級血小板減少,則及時輸注血小板。

1.3 療效判定標準 抗腫瘤療效評定標準參照文獻[9]分為4 個等級,即完全緩解 (complete remission,CR)、部分緩解 (partial remission,PR)、病變穩定(stable disease,SD)和病變進展(disease progression,PD)。客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數×100%。臨床獲益率 (clinical benefit rate,CBR)=ORR+SD 率。

1.4 觀察指標 (1)治療前后采集入組患者空腹肘靜脈血各5 ml,以1 000×g離心15 min,保留血清備用;運用電化學發光法(上海透景生命)測定血清細胞角蛋白片段19 (CYFRA21-1)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平,采取酶聯免疫法 (上海研生實業)檢測血清IL-1β、IL-6含量,操作均按說明書。(2)生活質量評估[10]:根據治療前后KPS評分的改變情況將被調查者生存質量變化分為3個等級。治療后KPS評分增加≥10 分者為 “提高改善”,評分增加或減少＜10分者為“穩定”,評分減少≥10分者為“降低”。(3)采用三色直接免疫熒光標記法檢測所有患者治療前后外周血T 淋巴細胞亞群 (CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平變化。(4)研究終點:自受試者入選之日起,采取電話、微信和門診的方式對其進行追蹤隨訪,每3個月至少隨訪1 次,記錄終點事件,包括無進展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)。其中PFS是指從化療開始至首次疾病進展的時間;OS即從化療開始至死亡或末次隨訪時間。(5)不良反應評價:按NCICTCAE 4.0 (美國國立癌癥研究所常見不良反應評價標準第4 版)將化療不良反應分為0～4級[11],并統計2組各項毒性反應的2級及以上發生率。

1.5 統計學分析 采取SPSS 19.0統計軟件分析數據,計量資料以表示,組間比較采用獨立樣本的t檢驗,治療前后比較采用配對t檢驗,計數資料以例 (%)表示,組間比較采用χ2檢驗,等級資料行Wilcoxon秩和檢驗。采取Log-rank檢驗分析2組PFS和OS的差異性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組ORR、CBR 分別與對照組比較,差異均無統計學意義 (P＞0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例 (%)]

2.2 2 組血清腫瘤標志物及IL-1β、IL-6 水平比較 與治療前比較,2組治療后血清CYFRA21-1、CEA、IL-1β和IL-6濃度均顯著下降(P＜0.05);但觀察組下降幅度更大,觀察組治療后的血清腫瘤標志物CYFRA21-1、CEA 及IL-1β、IL-6水平均較對照組明顯降低(P＜0.05)。見表2。

表2 2組血清腫瘤標志物及IL-1β、IL-6水平比較 ()

表2 2組血清腫瘤標志物及IL-1β、IL-6水平比較 ()

注:CYFRA21-1為細胞角蛋白片段19;CEA 為癌胚抗原;IL-1β為白細胞介素1β;IL-6為白細胞介素6;與治療前比較,a P ＜0.05

2.3 2組生存質量比較 秩和檢驗顯示:治療后,觀察組較對照組生存質量 (KPS 評分)的改善更顯著(P＜0.05)。見表3。

表3 2組生存質量比較 [例 (%)]

2.4 2組外周血T 淋巴細胞亞群水平比較 觀察組治療前后外周血T 淋巴細胞亞群 (CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平變化差異無統計學意義 (P＞0.05)。對照組治療后外周血CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均顯著低于本組治療前(P＜0.05),而外周血CD8+水平顯著高于治療前 (P＜0.05)。治療后觀察組CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+水平明顯高于對照組,CD8+水平明顯低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05),見表4。

表4 2組外周血T 淋巴細胞亞群水平比較 ()

表4 2組外周血T 淋巴細胞亞群水平比較 ()

注:與治療前比較,a P ＜0.05

2.5 2組遠期生存比較 末次隨訪日期2020年6月30日,中位隨訪時間為23 (5～51)個月。96例患者中5例(5.2%)失訪,共有91例納入最后生存統計,其中對照組45 例,觀察組46 例。91例中存活22例(24.2%),其中對照組6例,觀察組16例。對照組及觀察組的中位PFS期分別為3.4個 月 (95%CI:2.78～6.21)、4.9 個 月(95%CI:2.96～7.04),組間比較差異有統計學意義(χ2值=4.149,P值=0.039)。對照組和觀察組的中位OS分別為16.4個月(95%CI:10.59～25.73)、20.1個月 (95%CI:12.63～34.88),組間比較差異有統計學意義 (χ2值=3.947,P值=0.046)。

2.6 2組不良反應比較 2組均未見4級不良反應。觀察組2～3級白細胞減少、血小板減少及胃腸道反應的發生率均顯著低于對照組 (P＜0.05)。觀察組2～3級局部靜脈炎的發生率為與對照組比較,差異無統計學意義 (P＞0.05)。見表5。

表5 2組不良反應比較 [例 (%)]

3 討論

NSCLC是肺癌中最常見的病理類型,大多數NSCLC患者在就診時已達到Ⅳ期。化療是Ⅳ期NSCLC患者不可或缺的治療手段,其中以鉑類為基礎的雙藥化療方案為首選。研究[12]發現與吉西他濱聯合順鉑方案比較,PP 方案治療非鱗癌NSCLC在療效及降低毒性方面更優,患者耐受性更好,且可明顯延長患者生存期。PP 方案中培美曲塞為多靶點抗癌葉酸拮抗劑,其抗腫瘤作用主要是通過作用于細胞復制所必須的葉酸依賴性代謝過程來實現的;順鉑是一種細胞周期非特異性細胞毒藥物,其抗腫瘤作用則主要是通過與細胞內脫氧核糖核酸(desoxyribonucleic acid,DNA)產生鏈間或鏈內交聯而抑制DNA 合成的途徑來實現的。可見培美曲塞和順鉑的抗癌作用機制不同,兩者聯合在抗腫瘤上有協同作用。盡管含鉑兩藥聯合化療方案是Ⅳ期NSCLC患者首選的治療方案,但其總體療效仍不能令人滿意,且不良反應仍較大。故而如何增效減毒是當前惡性腫瘤綜合治療方案研究的一個重要課題。

近年來,越來越多的證據顯示中醫藥在NSCLC化療中起到了確切的增效減毒作用[13-15]。中醫認為氣虛血瘀、熱毒內蘊是Ⅳ期NSCLC 的重要病因病機。艾迪注射液為純中藥制劑,主要是由4味藥材(斑蝥、刺五加、人參、黃芪)經現代制藥工藝精制而成的中藥注射劑,有補肺消積、清熱解毒、破血逐瘀、攻毒散結等功效,正切中Ⅳ期NSCLC之中醫病機要點。藥理研究[16-17]表明艾迪注射液具有直接殺傷和抑制癌細胞、提高機體應激能力、對抗放化療所致的骨髓毒性(即在放化療時有升高白細胞、血小板的作用)及增強機體免疫功能等廣泛的藥理作用。一項Meta 分析[18]顯示NSCLC患者在一線化療方案治療基礎上加用艾迪注射液治療能進一步提高抗腫瘤療效、改善生存質量及降低胃腸道反應的發生風險,此外在預防白細胞減少及血紅蛋白下降方面也具有一定優勢。因此本研究考慮在Ⅳ期NSCLC 患者PP方案化療的基礎上聯合艾迪注射液治療,以期達到增效減毒的效果。

本研究結果顯示觀察組ORR、CBR 分別為35.4%、85.4%,均高于對照組的29.2%、70.8%,提示艾迪注射液+PP 方案治療Ⅳ期NSCLC 的抗腫瘤療效優于單純PP 方案,但差異無統計學意義,不排除本研究樣本量較少的緣故。既往報道顯示腫瘤標志物CYFRA21-1、CEA 是評價Ⅳ期NSCLC患者化療效果的敏感指標[19]。本研究結果顯示Ⅳ期 NSCLC 患者治療后血清CYFRA21-1、CEA 水平均顯著降低,且觀察組血清中上述腫瘤標志物水平的下降更顯著,這與本研究抗腫瘤療效的結論基本一致,提示艾迪注射液配合PP化療方案具有明顯的協同抗腫瘤作用,可有效增強PP方案的抗肺癌效果。此外,本研究在分析艾迪注射液治療Ⅳ期NSCLC 對患者KPS 評分和中位PFS、OS的影響時發現觀察組比對照組對KPS評分的改善更顯著,且中位PFS、OS較對照組均顯著延長,表明Ⅳ期NSCLC 患者在PP方案治療基礎上加用艾迪注射液治療能明顯提高其生存質量,并可使患者在遠期生存方面獲益。從用藥安全性的角度分析,觀察組2～3級不良反應的發生率顯著低于對照組,說明艾迪注射液能明顯減輕PP化療方案的不良反應。基于以上結果,筆者認為對于采用PP方案化療的Ⅳ期NSCLC 患者而言,艾迪注射液是一種可靠的增效減毒劑。

有研究已證實炎癥細胞因子參與了NSCLC 的發生發展[20]。IL-1β是一種促炎因子,可能通過上調其他炎癥介質(如環氧化酶、趨化因子等)的表達、增強癌細胞的侵襲和遷移能力及產生免疫抑制等途徑參與NSCLC的發生發展。IL-6是一種多效性細胞因子,具有促進癌細胞增殖、誘導腫瘤血管生成及誘導癌細胞產生耐藥性等生物學活性。本研究結果顯示,2組治療后血清IL-1β和IL-6水平均顯著降低,且觀察組血清中以上炎癥因子濃度的下降更顯著。王明雪等[21]研究發現艾迪注射液具有良好的抗腫瘤作用,這可能與艾迪注射液能使IL-6、腫瘤壞死因子-α等細胞因子向更有利于機體狀況的方向表達有關。據此筆者推測進一步下調Ⅳ期NSCLC患者血中IL-1β和IL-6的表達水平可能是本研究在PP方案化療基礎上加用艾迪注射液治療能實現增效的關鍵原因之一。有文獻[22]報道Ⅳ期NSCLC患者存在明顯的T 淋巴細胞亞群免疫功能紊亂,使機體抗腫瘤免疫無能或低下。本研究顯示對照組患者采取PP方案化療后其外周血T 淋巴細胞亞群比例失衡進一步加重,這與既往報道[23]基本一致,說明PP 化療方案會進一步抑制Ⅳ期NSCLC患者的細胞免疫功能,從而不利于化療效果的鞏固。近些年研究[17,24]表明艾迪注射液不僅能直接殺死和抑制肺癌細胞,還可通過誘導淋巴細胞增殖、提高細胞免疫功能等途徑,來增強NSCLC患者機體的抗腫瘤免疫反應。本研究結果顯示觀察組治療前后外周血T 淋巴細胞亞群水平變化不明顯,提示艾迪注射液的免疫增強作用能改善PP化療方案所致的免疫抑制,這或許是本研究在PP方案化療基礎上加用艾迪注射液治療可提高及鞏固化療效果的另一重要原因。

綜上所述,艾迪注射液對PP化療方案有明顯的增效減毒作用,可進一步抑制Ⅳ期NSCLC 患者血清IL-1β、IL-6的表達,提高機體免疫功能,并可改善遠期生存。艾迪注射液有望成為PP化療方案治療Ⅳ期NSCLC的一種不錯的增效減毒劑。但本研究結論尚需大規模臨床試驗加以進一步驗證和補充。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突