老年特發性膜性腎病患者血清SOD、MDA、HO-1水平及其與內皮功能損傷的關系

梁輯 楊斌 王華 詹元英 王雁

(海口市第三人民醫院腎內科，海南 海口 571100)

隨著老年化趨勢凸顯，腎病綜合征在老年人群中的發病率也逐漸增加，其人數占總腎病綜合征患者的18%，占老年腎病患者30%以上。膜性腎病是成人腎病綜合征的病理類型之一，因病因不明者被稱為特發性膜性腎病(IMN)，其病理表現為腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物大量沉積、彌漫性腎小球基底膜增厚〔1～3〕。5%～30%未接受治療的IMN患者在5年內可自發緩解，約14%的IMN患者會進展為終末期腎衰，未能自發緩解的IMN患者需要采取激素與免疫抑制劑聯合治療〔4〕。氧化應激參與諸多疾病發生、進展過程〔5〕，研究顯示終末期腎病患者存在大血管、微血管內皮功能障礙，可誘發患者心功能不全〔6〕，有關老年IMN患者氧化應激水平與內皮功能損傷關系的研究報道較少。本文回顧分析老年IMN患者的臨床資料，探討氧化應激、內功能損傷之間可能存在的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年4月至2019年4月于海口市第三人民醫院進行腎活檢的183例老年患者臨床資料，根據是否診斷為IMN分為IMN組(31例)與對照組(152例)。IMN診斷標準參考世界衛生組織(WHO)1982年制定的腎小球疾病病理學分類標準〔7〕。納入標準：①年齡>60歲；②均接受腎活檢；③臨床資料完整。排除標準：①入院診斷前接受過激素、免疫抑制劑或者腎移植治療；②腫瘤、腦血管疾病、胃腸疾病、急慢性感染疾病；③系統性紅斑狼瘡、藥物及毒物等導致的繼發性膜性腎病。研究經醫院倫理委員會批準因素。

1.2基本資料收集 收集患者年齡、性別、體重指數(BMI)、血壓、血常規、尿常規、腎活檢報告等臨床資料。

1.3指標檢測 參考文獻〔8〕對患者血流介導的血管擴張功能(FMD)進行測量。患者入院檢測時，抽取空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，收集血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測患者血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血紅素加氧酶(HO)-1水平及血管性血友病因子(vWF)、內皮素(ET)含量，采用硝酸還原法檢測一氧化氮(NO)水平，所用試劑盒均由美國RD公司提供。

1.4統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行獨立樣本t檢驗或非參數Mann-WhitneyU檢驗、χ2檢驗、Spearman相關性分析。

2 結 果

2.1兩組基線資料比較 兩組性別、年齡、糖尿病構成比、高血壓構成比、BMI、收縮壓、舒張壓、總蛋白、總膽固醇(TC)含量比較差異無統計學意義(P>0.05)；IMN組24 h尿蛋白(UP)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)水平均顯著高于對照組(均P<0.05)；而估算的腎小球濾過率(eGFR)、血清白蛋白水平及FMD均顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2兩組SOD、MDA、HO-1水平及內皮損傷比較 IMN組MDA、HO-1、ET、vWF水平均顯著高于對照組(均P<0.05)；SOD、NO水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組SOD、MDA、HO-1及內皮損傷水平比較

2.3SOD、MDA、HO-1水平與FMD的相關性 MDA、HO-1水平與FMD呈負相關(r=-0.810、-0.289，均P<0.01)，而SOD水平與FMD呈正相關(r=0.845，P<0.01)。

3 討 論

IMN占我國原發性腎小球疾病的9.89%，其中以老年患者居多。IMN患者預后差異較大，部分患者可自發性緩解，但仍有部分患者的腎功能會逐漸惡化，并且進展為末期腎臟疾病〔9,10〕。有研究認為IMN發病率與年齡呈正相關，隨著后續研究深入發現IMN發病也呈現出年輕化趨勢〔11〕。IMN的發病機制尚未完全研究清楚，有報道顯示抗原抗體于腎小球上皮細胞下原位免疫復合物的形成在IMN發病過程中具有重要意義，抗原抗體免疫復合物有利于膜攻擊復合物C5b-9形成，促進足細胞活化，從而促進生物活性分子(蛋白水解酶、氧自由基)釋放。生物活性分子增加會增強腎小球基底膜的通透性，導致UP含量升高。氧化應激參與糖尿病腎病發病機制，可以通過線粒體產生過量活性氧，產生腎小球系膜細胞肥大、足細胞損傷、腎小管間質損害，從而影響腎組織的結構與功能〔12〕。本研究表明IMN老年患者腎功能出現障礙，也提示其存在腎功能損傷，這與內皮功能損傷具有密切關系，內皮細胞功能損傷會引發免疫炎癥反應，導致系膜細胞及上皮細胞發生病變，從而影響腎小球的供血、供養，最終引發腎小球疾病〔13,14〕。FMD主要是通過加壓前臂以增加切應力，刺激血管內皮分泌NO來擴張血管，再利用高頻率超聲觀察肱動脈內徑變化百分率，從而間接評估內皮功能〔15〕。本研究提示IMN老年患者的內皮功能存在損傷。ET是由21個氨基酸組成的多肽，屬于縮血管物質。vWF是由內皮細胞產生的一種糖蛋白，在缺血、缺氧、血管損傷等條件下，內皮細胞功能受損，通透性增強，胞內vWF轉移至細胞表面、進入血液，促進血小板的黏附作用，是內皮障礙損傷的標志之一。本研究結果表明IMN老年患者確實存在內皮功能損傷。

內皮細胞損傷后，脂質蛋白更易進入皮下，經反應形成過氧化低密度脂蛋白，激活炎癥反應、氧化應激，加重腎組織功能損傷。氧化應激在IMN疾病發生、進展中的作用機制尚不明確，因此，分析IMN患者氧化應激情況對研究IMN的發病機制具有重要意義。氧化應激主要是指機體遭受有害刺激時，體內的氧化與抗氧化平衡失調，更傾向于氧化，產生中性粒細胞炎性浸潤、蛋白酶分泌增加，產生大量的氧化的中間產物。活性氧含量快速升高，促進體內蛋白質、脂質及碳水化合物等氧化損傷。活性氧作用于不飽和脂肪酸，使脂質過氧化終產物MDA含量升高，MDA會破壞血管的通透性，破壞腎組織細胞的膜結構穩定，增強血管的通透性〔16〕。因此，MDA也常作為脂質氧化情況的指標之一。SOD是活性蛋白酶，在抗氧化系統中具有重要作用。SOD可清除機體代謝產生的有害物質，其活性高低表明機體的抗氧能力強弱，與腎病、血液系統疾病、心血管疾病及內分泌系統疾病具有密切關系。HO-1是分布在各種組織細胞微粒體中的抗氧化酶，是機體的保護性分子，在正常生理狀態下，HO-1呈現低表達，而慢性腎病患者體內呈現高表達，是對缺氧、氧自由基損傷表現的保護性反應，同時也是腎臟在應對氧化應激時的反饋機制〔17〕。秦麗等〔18〕在IMN患者血、尿、腎組織中的SOD、HO-1表達水平分析發現，IMN患者的氧化應激相關因子水平增加，并且與臨床密切相關，本研究結果也支持其觀點。本研究表明老年IMN患者的內皮功能損傷與氧化應激有關。