補(bǔ)腎類中成藥治療卵巢儲(chǔ)備功能下降的Meta分析

安東 劉麗敏

(1長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長(zhǎng)春 130117；2長(zhǎng)春市中醫(yī)院總部)

卵巢儲(chǔ)備功能下降(DOR)是卵巢中卵母細(xì)胞質(zhì)量或數(shù)量下降，伴有激素內(nèi)分泌水平異常，不強(qiáng)調(diào)年齡和月經(jīng)變化〔1〕。卵巢功能減退會(huì)加速女性衰老，如不及時(shí)干預(yù)，可提前出現(xiàn)心煩易怒、烘熱汗出、潮熱盜汗、骨質(zhì)疏松、心腦血管疾病等圍絕經(jīng)期癥狀〔2〕。為防止女性提前步入老年期，早期干預(yù)卵巢功能，十分重要。DOR的發(fā)病率逐年升高，西醫(yī)主要是采用雌孕激素補(bǔ)充治療，但其安全性還存在爭(zhēng)議，中醫(yī)認(rèn)為腎虛是DOR的基本病因，常以補(bǔ)腎填精，調(diào)補(bǔ)沖任為主要治療方法，兼顧其他臟腑，而且在中西醫(yī)結(jié)合治療的同時(shí)能減少應(yīng)用激素的副作用〔3〕。中成藥包括散劑、丸劑、膠囊、膏劑、顆粒劑等，便于食用及攜帶，尤其適合對(duì)中藥湯劑有抵觸心理的患者。目前中成藥在我國(guó)非處方藥品中有重要地位，約占80%〔4〕。研究表明中藥湯劑治療DOR有良好效果〔5〕，但中成藥治療DOR的療效有待于進(jìn)一步證實(shí)，本研究對(duì)檢索的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以評(píng)價(jià)補(bǔ)腎類中成藥治療DOR的療效和安全性，為臨床治療DOR用藥方面提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)類型：國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用雙盲法和分配方案隱藏，語(yǔ)言限定為中文和英文；②研究對(duì)象：DOR患者，符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1，6，7〕，不限年齡、病程；③干預(yù)措施：治療(T)組給予補(bǔ)腎類中成藥治療，對(duì)照(C)組給予雌孕激素補(bǔ)充治療;④結(jié)局指標(biāo)：觀察臨床療效、抗穆勒管激素(AMH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、促黃體生成素(LH)、FSH/LH、竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)、中醫(yī)證候積分及不良反應(yīng)。

1.1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②中成藥中補(bǔ)腎類藥物少于原方的1/2;③治療組采用其他中醫(yī)療法，如中藥湯劑、針刺、艾灸等;④對(duì)照組采用空白或安慰劑;⑤文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)缺失或不正確。

1.2文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)全面檢索PubMed英文數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane Library、Science Direct、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年3月31日。中文主題詞檢索包括：“卵巢儲(chǔ)備功能下降”“卵巢儲(chǔ)備功能不足”“卵巢儲(chǔ)備功能減退”“卵巢功能減退”“卵巢功能不足”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“中成藥”“補(bǔ)腎”。英文主題詞檢索包括：“Diminished ovarian reserve”“Decreased ovarian reserve”“Deline in ovarian reserve”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”“Chinese patent drug”“bushen”。

1.3數(shù)據(jù)收集與分析

1.3.1文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 使用文獻(xiàn)管理軟件自動(dòng)查找重復(fù)文獻(xiàn)并排除，再由兩名獨(dú)立研究人員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)初步排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，下載并閱讀全文確定最終納入文獻(xiàn)，若兩名獨(dú)立研究人員意見不統(tǒng)一，則與第3名研究員協(xié)商裁定。應(yīng)用Excel制作數(shù)據(jù)提取表。數(shù)據(jù)提取表包括以下信息：作者、發(fā)表年份，樣本量等基本信息；研究對(duì)象信息(年齡、就診地點(diǎn)等)；治療組與對(duì)照組的研究方法(藥物名稱、劑量、療程等)；結(jié)局指標(biāo)；研究質(zhì)量評(píng)價(jià)等。

1.3.2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)〔8〕，主要包括：是否采用正確的隨機(jī)分配方法、分配方案是否隱藏、是否對(duì)受試者和研究人員使用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、有無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)、是否存在影響結(jié)果的重要偏倚。 每一研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)分為低風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定和高風(fēng)險(xiǎn)3個(gè)等級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析。二分類變量選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示，數(shù)值變量選擇標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示。當(dāng)多個(gè)研究間具有同質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)時(shí)，使用固定效應(yīng)模型分析，多個(gè)研究間存在異質(zhì)性(P≤0.10，I2≥50%)時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若異質(zhì)性較大則采用敏感性分析或亞組分析，尋找異質(zhì)性來(lái)源。本研究針對(duì)10個(gè)以上的研究結(jié)果繪制漏斗圖以觀察是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)1 668篇，中國(guó)知網(wǎng)442篇、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)325篇、維普402篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)417篇、PubMed62篇、Cochrane Library 16篇、Science Direct 4篇，自動(dòng)查找重復(fù)文獻(xiàn)602篇，剩余1 066篇文獻(xiàn)閱讀題目和摘要排除1 003篇，仔細(xì)閱讀剩余文獻(xiàn)全文排除47篇，最終納入16篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔9～24〕。

2.2納入研究及其基本特征 納入研究16篇〔9～24〕，共有患者1 265例，研究組633例，對(duì)照組632例，納入DOR患者均為中國(guó)大陸居民。研究組均采用中成藥治療，包括丸劑、散劑、膠囊、顆粒、濃縮劑。對(duì)照組采用雌孕激素補(bǔ)充治療。所有研究報(bào)告了用藥名稱、劑量、頻次。8項(xiàng)研究〔9，11，13，15，18，19，21，24〕報(bào)告了不良反應(yīng)。見表1。

表1 納入研究基本特征表

2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)分配方法：8項(xiàng)研究〔9，13～15，17，18，21，23〕分配方法正確，采用隨機(jī)數(shù)字表法，為“低風(fēng)險(xiǎn)”，7項(xiàng)研究〔11，12，16，19，20，22，24〕僅提及隨機(jī)，判斷為“不清楚”，1項(xiàng)研究〔10〕隨機(jī)分配方法不正確，按年齡配對(duì)分組，為“高風(fēng)險(xiǎn)”。分配方案隱藏和盲法：納入研究均未報(bào)告分配方案隱藏和對(duì)患者和研究者實(shí)施盲法，判斷為“不清楚”。16項(xiàng)研究〔9～24〕結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，2項(xiàng)研究〔10，21〕報(bào)告了脫落病例數(shù)量及原因，其結(jié)果沒有對(duì)研究造成影響，均判斷為“低風(fēng)險(xiǎn)”。15項(xiàng)研究〔9～17，19～24〕均報(bào)告了預(yù)先指定的研究結(jié)果，為“低風(fēng)險(xiǎn)”，1項(xiàng)研究〔18〕未報(bào)告先前指出的臨床療效，為“高風(fēng)險(xiǎn)”。根據(jù)16項(xiàng)研究〔9～24〕中的信息，均難以分析是否存在研究方案是否完善等其他偏倚來(lái)源，判斷為“不清楚”。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1臨床療效 13項(xiàng)研究〔9～13，15～17，19，21～24〕報(bào)告了臨床療效，研究間存在異質(zhì)性(P=0.03，I2=47%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：〔RR=1.12，95%CI(1.04～1.21)，P=0.004〕，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示補(bǔ)腎類中成藥治療DOR患者的臨床療效優(yōu)于西藥激素替代療法。見圖1。

圖1 補(bǔ)腎類中成藥治療DOR臨床療效的Meta分析結(jié)果

2.4.2AMH 7項(xiàng)研究〔10，15，18，20，21，23，24〕報(bào)告了AMH，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=82%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并后結(jié)果顯示：〔SMD=0.45，95%CI(0.01～0.90)，P=0.04〕，提示補(bǔ)腎類中成藥改善AMH效果優(yōu)于西藥激素替代療法。見圖2。

圖2 補(bǔ)腎類中成藥治療DOR AMH的Meta分析結(jié)果

2.4.3FSH 有14項(xiàng)研究〔9，10，12，13，15～24〕以FSH為結(jié)局指標(biāo)，各研究間異質(zhì)性大(P<0.000 01，I2=86%)，經(jīng)敏感性分析后剔除一項(xiàng)研究〔18〕，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，顯示：〔SMD=-0.42，95%CI(-0.81～-0.03)，P=0.03〕有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示補(bǔ)腎類中成藥治療DOR患者的FSH水平對(duì)照西藥雌孕激素有明顯優(yōu)勢(shì)。見圖3。

圖3 補(bǔ)腎類中成藥治療DOR FSH的Meta分析結(jié)果

2.4.4E2 10項(xiàng)研究〔9，10，12-13，16，17，19，22～24〕報(bào)告了E2，研究間異質(zhì)性大(P<0.000 01，I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=0.30，95%CI(-0.08～0.69)，P=0.12〕，提示補(bǔ)腎類中成藥與西藥激素替代療法改善DOR患者E2方面無(wú)顯著差異。見圖4。

圖4 補(bǔ)腎類中成藥治療DOR E2的Meta分析結(jié)果

2.4.5LH 10項(xiàng)研究〔9，10，12，13，17～19，22～24〕報(bào)告了LH。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=82%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：〔SMD=-0.42，95%CI(-0.80～-0.04)，P=0.03〕有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明補(bǔ)腎類中成藥改善DOR患者的LH對(duì)比西藥有明顯優(yōu)勢(shì)。見圖5。

圖5 補(bǔ)腎類中成藥治療DOR LH的Meta分析結(jié)果

2.4.6FSH/LH 5項(xiàng)研究〔13，15,16，18，21〕報(bào)告了FSH/LH，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.04，I2=60%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.16，95%CI(-0.48～0.16)，P=0.33〕，提示補(bǔ)腎類中成藥治療DOR患者的FSH/LH對(duì)比西藥雌孕激素可能無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。見圖6。

圖6 補(bǔ)腎類中成藥治療DOR FSH/LH的Meta分析結(jié)果

2.4.7AFC 7項(xiàng)研究〔14～16，20,21，23,24〕報(bào)告了LH，經(jīng)敏感性分析后有1項(xiàng)〔24〕研究對(duì)前后結(jié)果影響較大，去除后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.000 01，I2=95%)，異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：〔SMD=1.00，95%CI(0.16～1.84)，P=0.02〕，提示補(bǔ)腎類中成藥提升DOR患者的AFC水平較西藥雌孕激素有明顯優(yōu)勢(shì)。見圖7。

圖7 補(bǔ)腎類中成藥治療DOR AFC的Meta分析結(jié)果

2.4.8中醫(yī)證候積分 8項(xiàng)研究〔9,10，14,15，18～21，〕報(bào)告了中醫(yī)證候積分，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果為〔SMD=-1.21，95%CI(-1.83～-0.60)，P=0.000 1〕，說(shuō)明補(bǔ)腎類中成藥改善DOR患者中醫(yī)證候效果優(yōu)于西醫(yī)激素替代療法。見圖8。

圖8 補(bǔ)腎類中成藥治療DOR中醫(yī)證候積分的Meta分析結(jié)果

2.4.9不良反應(yīng) 有8項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)，剩余研究未提及不良反應(yīng)。5項(xiàng)研究〔11，13，15，18，21〕報(bào)告治療組和觀察組無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，3項(xiàng)研究報(bào)道了兩組不良反應(yīng)的具體數(shù)量，可以合并。各研究間具有同質(zhì)性(P=0.25，I2=27%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.38，95%CI(0.20～0.71)，P=0.003〕，說(shuō)明補(bǔ)腎類中成藥治療DOR的不良反應(yīng)發(fā)生率較西藥雌孕激素低。見圖9。

圖9 補(bǔ)腎類中成藥治療DOR不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果

2.5敏感性分析 本研究結(jié)果異質(zhì)性較大，經(jīng)逐一排除其中一項(xiàng)研究再重新合并統(tǒng)計(jì)量后，結(jié)果中的臨床療效前后異質(zhì)性差異較大，異質(zhì)性明顯降低(P=0.11，I2=35%)，說(shuō)明這項(xiàng)研究〔13〕可能導(dǎo)致了異質(zhì)性，其他結(jié)果異質(zhì)性無(wú)明顯變化。導(dǎo)致異質(zhì)性的原因可能有研究間設(shè)計(jì)方案的差異；各個(gè)中成藥的組成、用藥劑量、方法不同；患者年齡和病情輕重等不同。本研究通過改變效用模型分析后，除了E2結(jié)果不穩(wěn)定，其他結(jié)果均可靠。

2.6發(fā)表偏倚 針對(duì)10個(gè)以上研究結(jié)果繪制漏斗圖，圖中散點(diǎn)基本對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚可能性較小，結(jié)果較穩(wěn)定。見圖10～13。

圖10 臨床療效漏斗圖

圖11 FSH漏斗圖

圖13 LH漏斗圖

3 討 論

DOR是卵巢功能減退的早期階段，如不及早治療，可發(fā)展為卵巢早衰。西醫(yī)尚無(wú)有效的治療方法恢復(fù)卵巢功能〔1〕，中醫(yī)根據(jù)DOR的臨床表現(xiàn)將其歸屬于“閉經(jīng)”“不孕”“絕經(jīng)前后諸癥”等疾病中〔25〕。《素問·上古天真論》中講述：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也。”明確指出腎氣與天癸的旺盛與衰退直接影響女性生長(zhǎng)、發(fā)育、生殖與衰老。腎藏精，為天癸之源、沖任之本、氣血之根，腎虛精虧則導(dǎo)致“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸受損，從而出現(xiàn)月經(jīng)量少、閉經(jīng)、更年期綜合征等癥狀，使女性臟腑提前進(jìn)入衰老狀態(tài)，故治療應(yīng)以補(bǔ)腎填精為主。隨著中醫(yī)藥藥理實(shí)驗(yàn)等技術(shù)的不斷進(jìn)步，中成藥質(zhì)量也在逐步提高，療效不亞于中藥湯劑，是中醫(yī)藥治療的特色優(yōu)勢(shì)。

本研究的局限性：①研究中部分結(jié)果異質(zhì)性較大，對(duì)研究結(jié)果的可信度有影響；②納入文獻(xiàn)均未提及雙盲法、分配方案隱藏及其他偏倚情況，導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量偏低；③納入研究均為公開發(fā)表的國(guó)內(nèi)中文文獻(xiàn)，未人工檢索雜志、會(huì)議論文和灰色文獻(xiàn)，研究對(duì)象均來(lái)源于中國(guó)，可能導(dǎo)致系統(tǒng)誤差；④納入研究樣本量小，影響結(jié)果的可靠性。

本研究Meta分析結(jié)果顯示，補(bǔ)腎類中成藥治療DOR的療效顯著，能夠改善患者的AMH，AFC和FSH水平，且安全性高，在改善E2和FSH/LH方面較西藥雌孕激素替代療法相比無(wú)明顯差異。但因研究間異質(zhì)性較大，可能導(dǎo)致結(jié)論的準(zhǔn)確性較低，故需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本量、高質(zhì)量的證據(jù)加以論證。