急性缺血性腦卒中預后與血清成纖維生長因子23、趨化因子CXCL12的相關性

劉愛芹 陳云 張津溶 李英夫

(佳木斯大學第一醫院神經外科，黑龍江 佳木斯 154003)

急性缺血性腦卒中(AIS)早期診斷及預后評估準確性尤為重要〔1〕。既往主要參照患者的臨床癥狀及頭顱CT等影像學資料，但受到患者發病癥狀不具典型性困擾，部分患者的療效欠佳〔2〕。血清成纖維生長因子(FGF)23能與成纖維細胞生長因子受體形成特異性結合，具有平衡機體磷酸鹽及維生素D水平的作用，屬于炎癥反應誘導介質，與細胞增殖過程存在密切聯系〔3〕。趨化因子(CXCL)12會通過誘導炎癥因子而造成局部腦缺血發展，進一步加重腦損傷〔4〕。研究顯示〔5，6〕，FGF23、CXCL12可作為AIS患者早期診斷的血清學標志物，但對于預后評估效果的研究鮮見，本研究旨在通過橫斷面研究確定AIS患者預后情況與血清FGF23、CXCL12的相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 便利抽樣法選取佳木斯大學第一醫院2018年9月至2019年12月收治的AIS患者102例為研究組，其中男67例，女35例，平均年齡(60.82±5.67)歲，存在吸煙史40例，伴發高血壓69例，糖尿病39例。納入標準：①經臨床癥狀及顱腦影像學檢查符合AIS相關診斷標準〔7〕；②年齡55～75歲，入院時病程<6 h；③患者及家屬同意參與本項研究，并簽署知情同意書。排除標準：①存在顱腦外傷及手術史；②伴發精神疾病；③造血及免疫功能異常；④伴發惡性腫瘤等嚴重病變。對照組納入標準：隨機選取同期參與健康體檢的年齡在55～75歲的人員100例；采用顱腦CT加以篩查，存在腦梗死病例除外。其中男65例，女35例，年齡55～75歲，平均年齡(61.52±6.15)歲，存在吸煙史41例，伴發高血壓68例，糖尿病37例。兩組性別、年齡、吸煙史無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2檢驗方法 于患者入院后第7天采集靜脈血3 ml，常規離心后獲取血清樣本，應用酶聯免疫吸附試驗測定FGF23、CXCL12水平。由兩名專業檢驗人員共同完成檢驗過程，嚴格參照試劑盒說明書操作步驟進行操作。對照組采集時間為入院當日。

1.3分組方法 將研究組細分為4個亞組，于患者入院后7 d及治療后28 d分兩次依據第四屆全國腦血管病學術會議所制定的腦卒中臨床神經功能缺損程度評分標準〔8〕對基線及預后的神經功能缺損程度進行評估，以差值作為預后效果評估的觀察指標。評分降低91%～100%者為基本痊愈(痊愈組)，評分降低46%～90%者為顯著進步(顯著進步組)，評分降低18%～45%者為進步(進步組)，評分降低≤17%者為無變化或惡化者(預后不良組)。

1.4統計學方法 應用SPSS21.0軟件進行SNK-q檢驗、χ2檢驗、方差分析、Spearman相關性分析，采用受試者工作特征(ROC)曲線分析確定FGF23、CXCL12水平用于預后ROC曲線圖，采用MedCalc軟件進行相關靈敏度、特異性、約登指數及曲線下面積計算。

2 結 果

2.1兩組血清FGF23、CXCL12水平差異 與對照組比較，研究組血清FGF23、CXCL12水平顯著升高(P<0.001)。見表1。

表1 兩組血清FGF23、CXCL12水平差異

2.2研究組的4個不同預后亞組血清FGF23、CXCL12水平差異 4個亞組血清FGF23、CXCL12水平比較均存在顯著差異(P<0.001)。見表2。

表2 4個不同預后亞組血清FGF23、CXCL12水平變化差異

2.3預后水平與血清FGF23、CXCL12水平相關性 將痊愈患者賦值為0、顯著進步賦值為1、進步者賦值為2、預后不良者賦值為3，采用Spearman相關分析，確定患者血清FGF23、CXCL12水平與患者預后呈正相關(r=0.917、0.965，均P<0.01)。

2.4FGF23、CXCL12水平用于預后不良的ROC曲線 見圖1。

圖1 FGF23、CXCL12用于預后不良的ROC曲線

2.5血清FGF23、CXCL12水平的診斷效能及相關標準 經MedCalc軟件計算，FGF23用于預后不良的相關標準為>6 680.00 pg/ml，靈敏度為78.57%，特異性為93.24%，約登指數在0.718，曲線下面積是0.858；CXCL12用于預后不良的相關標準>25.00 ng/ml，靈敏度為82.16%，特異性為86.49%，約登指數在0.686，曲線下面積是0.825。

3 討 論

在AIS患者發現腦缺血時，鈣離子會經谷氨酸受體門控性及電壓依賴性通道逐漸進入腦細胞內，形成鈣超載效應，鈣超載會導致神經元再灌注期后短期內發生繼發性死亡〔9〕。初始損傷程度是細胞膜鈣處理能力的決定因素，鈣超載是局部腦缺血后所觸發的一系列反應的起始點〔10〕。但AIS的早期診斷多依據影像學檢查結果，但受到顱腦影像學對輕微癥狀的檢出率低影響，容易產生誤診或漏診情況，同時影像學檢查對預后神經缺損程度的預估價值較低〔11〕。血清學標志物，操作便捷、采集樣本容易，具有縱向監測作用。近年來，多種血清學標志物在AIS發病的不同階段產生一定的影響〔12〕。研究證實，FGF23是動脈粥樣硬化及AIS的危險因素之一，也是體內血磷和1，25-二羥活性維生素 D3 的調節因子〔13〕。而 CXCL12已被證實與老年AIS患者疾病發生與嚴重程度密切相關〔14〕。因此，患者血清中的FGF23、CXCL12水平可作為AIS患者的臨床監測指標。

當AIS患者腦內出現鈣超載后，線粒體通透性轉運孔開放，鈣離子激活磷脂酶，介導膜磷脂分解，在分解過程中引發脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等產生毒害效應〔15〕。FGF23是源于骨細胞及成骨細胞的一種激素樣物質，對機體磷酸鹽及維生素D水平產生調節作用，心臟、腦組織是其主要表達區域〔16〕。FGF23屬于分泌蛋白，在血液循環中廣泛存在，能對炎癥反應產生誘導作用，是細胞增殖及遷移的重要成分〔17〕。同時，FGF23會受到高鈣、高磷影響，分泌量增加〔18〕。因此，通過對FGF23水平測定能在一定程度上對鈣超載情況加以評估，有助于明確臨床預后。本研究結果證實，不同神經功能缺損程度患者的FGF23水平存在顯著差異，且與預后神經功能缺損程度呈正相關。這一結果與傅增輝等〔19〕研究結果相似。

AIS患者的腦組織缺血過程中，血腦屏障的通透性增加，外周血巨噬細胞隨著血液運行進入腦組織〔20〕。受損腦組織的星形膠質細胞產生炎癥反應繼而刺激炎性細胞浸潤，加重炎癥損傷的加劇〔21〕。AIS患者的腦缺血及腦組織梗死灶區域的受損的血管內皮細胞會釋放CXCL12，通常在7 d時達到峰值。因此，本研究采集數據以入院7 d時為節點。CXCL12在炎癥反應、免疫細胞的誘導下水平上升〔22〕。本研究結果證實，不同神經功能缺損程度患者的CXCL12水平存在顯著差異，且與預后神經功能缺損程度呈正相關。可見，隨著CXCL12水平升高，患者預后不良的風險增加。究其原因，CXCL12升高會誘導血管內皮功能損傷加劇，腦卒中炎癥反應上調，導致AIS進一步發展，造成預后不良。

綜上，AIS患者預后神經功能缺損程度與血清FGF23、CXCL12呈正相關，可通過對入院7d時的血清FGF23、CXCL12水平監測對患者預后不良風險加以預估，血清FGF23、CXCL12可作為早期診斷、監測病情、預后評估的有效指標。