小劑量納洛酮對阿片類藥物相關術后惡心嘔吐及術后疼痛影響的Meta分析

龍學晨，殷一博，李晶晶，郭文俊

(皖南醫學院第一附屬醫院麻醉科，安徽 蕪湖 241001)

惡心和嘔吐是圍術期常見的兩種不良事件，會不同程度地增加患者住院時間和醫療費用，降低患者的醫療滿意度[1]。隨著臨床手術量逐漸增加，阿片類藥物的使用也越來越多。但其也具有明顯的副作用，如惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應[2]。隨著加速康復外科(Enhanced Recovery After Surgery，ERAS)的理念推廣開來，高質量的術后康復成為了圍術期至關重要的一環。盡管2017年一篇Meta分析指出[3]，小劑量納洛酮對于預防術后惡心嘔吐(Postoperative nausea and vomiting，PONV)并不起作用，但近些年來，臨床上應用阿片類藥物聯合小劑量納洛酮預防術后惡心嘔吐的報道越來越多，并有更多研究發現，小劑量納洛酮可減少阿片類藥物相關惡心嘔吐情況的發生[4-7]。因此，重新評價小劑量納洛酮對阿片類藥物相關術后惡心嘔吐的影響尤為重要。本研究檢索了國內外相關方面的研究并進行Meta分析，為今后臨床上使用納洛酮來降低患者惡心嘔吐的發生率及緩解術后疼痛提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法通過計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane、中國知網、維普和萬方數據庫,檢索時間限為建庫時間至2021年3月1日。檢索美國國家醫學圖書館編制的醫學主題詞表(Medical Subject Headings，MeSH)獲得英文檢索詞，包括“Naloxone、Nalone、Opioids、Postoperative Nausea、Postoperative Vomiting、Postoperative Nausea and Vomiting、Randomized Controlled Trial”等；使用“納洛酮、阿片類藥物、惡心、嘔吐、隨機對照實驗”等詞進行中文檢索。同時采用網上數據庫檢索和手工檢索，并追溯納入文獻的參考文獻。Meta分析檢索式如下：

#1 Naloxone OR Nalone OR Naloxon Curamed

#2 Opioids OR Opioid OR Opioid Analgesics

#3 Postoperative Nausea and Vomiting OR PONV OR Nausea and Vomiting, Postoperative

#4 Randomized Controlled Trial OR RCT

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究對象：圍術期使用阿片類藥物的患者，年齡段為18～65歲，無嚴重器官功能障礙，無精神神經系統疾病，美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級為I～Ⅲ級，患者的性別、種族、國籍、麻醉方式不限；(2)干預措施：使用小劑量納洛酮；(3)對照組：不使用小劑量納洛酮；(4)研究結局：術后惡心嘔吐的發生情況、術后視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale，VAS)疼痛評分；(5)研究設計：RCT研究。

1.2.2 排除標準 (1)無法獲得摘要或全文；(2)非中、英文文獻；(3)重復文獻；(4)樣本量較少(<30例)；(5)無原始數據或資料不完整，無法提取文獻中術后惡心嘔吐發生的具體人數和具體的VAS疼痛評分。

1.2.3 結局指標 小劑量納洛酮拮抗阿片類藥物后的效果：(1)術后惡心；(2)術后嘔吐；(3)術后24 h的VAS疼痛評分。

1.3 文獻材料的提取與篩選評價文獻的篩選由兩名研究者(龍學晨,殷一博)分別進行，依據納入、排除標準，閱讀文獻標題、摘要后做出初步篩選。隨后進一步閱讀全文，將有爭議的文獻交由第三位研究員協助裁定。資料提取的內容包括：(1)納入研究的基本信息，包括標題、作者、發表年限；(2)手術類型、麻醉方式；(3)阿片類藥物種類、納洛酮劑量、納洛酮使用途徑。評價文獻方法學質量，評價標準參照Cochrane RCT質量評價標準，包括：(1)隨機方法是否正確；(2)是否隱蔽分組；(3)盲法的使用情況；(4)失訪或退出描述情況，有無采用意向性分析。繪制偏倚風險評估圖和偏倚風險總結表。采用Jadad評分標準對文獻質量進行評價，包括：(1)隨機序列的產生；(2)隨機化；(3)盲法；(4)撤出與退出。

1.4 統計學方法使用RevMan 5.3軟件(Cochrane協作網)對數據進行分析。其中，二分類變量的效應量用優勢比(OR)表示，連續性變量的效應量采用均數差(MD)表示，均計算95%可信區間(95%CI)。使用卡方檢驗對文獻間異質性進行評價，擬定檢驗水平α=0.1。當異質性檢驗P>0.1，I2<50%，認為同質性較好，采用固定效應模型分析；異質性較大時，尋找異質性來源，排除明顯臨床異質性的影響后，然后使用隨機效應模型進行Meta分析。采用漏斗圖識別分析發表偏倚，通過逐次減少一項研究并更換其他效應模型進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果從數據庫中共獲得初相關文獻126篇，摘除無用文獻20篇，根據文獻的題目及摘要后初篩得到39篇，對這些文獻進行通篇閱讀最終選取17項RCT研究，共1600例患者，實驗組927例，對照組673例。文獻篩選的流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及篩選結果圖

2.2 納入研究的基本特征所納入的文獻，英文14篇，中文3篇，均采用隨機對照方法，基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 方法學質量評估17篇研究均提及隨機分組，5篇研究[7-8,12,17-18]未提及分配隱藏，1篇研究[17]未提及盲法。除1篇納入文獻[12]數據缺失，其余納入文獻數據完整。所有研究均完成臨床試驗，未報告失訪或退出。總體而言，低偏倚風險和偏倚風險不確定的文獻占較大比例，研究質量尚可。采用Jadad評分量表進行質量評分，結果見表1。采用RevMan 5.3軟件進行風險偏倚評估，結果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險評估圖

圖3 偏倚風險總結表

2.4 Meta分析結果

2.4.1 比較小劑量納洛酮對阿片類藥物相關術后惡心的影響 共13項研究[5-6,9,11-20]報道了小劑量納洛酮對阿片類藥物相關術后惡心的影響，患者總1582例，實驗組944例，對照組638例。各組間輕度異質性(I2=38%，P=0.08)，在接受范圍。通過逐次減少一項研究對異質性來源進行排查，發現王光妍[19]的研究影響較大，剔除該文后異質性較輕(I2=12%，P=0.33)，故使用固定效應模型分析。結果顯示：阿片類藥物聯合小劑量納洛酮使用后，患者術后惡心發生率明顯低于單獨使用阿片類藥物，差異間具統計學意義[OR=0.47，95%CI(0.37，0.61)，P<0.001]，見圖4。

圖4 小劑量納洛酮對阿片類藥物相關術后惡心的影響

2.4.2 比較小劑量納洛酮對阿片類藥物相關術后嘔吐的影響 共15項研究[4,6,8-20]報道了小劑量納洛酮對阿片類藥物相關術后嘔吐的影響，患者總1504例，實驗組884例，對照組620例。各組間異質性檢驗結果(I2=52%，P=0.01)處于臨界值附近，通過逐次減少一項研究對異質性來源進行排查，發現王光妍[19]的研究具影響較大，剔除該文后異質性較輕(I2=30%，P=0.14)，故使用隨機效應模型分析。結果顯示：阿片類藥物聯合小劑量納洛酮后，對相關術后嘔吐的發生率明顯低于單獨使用阿片類藥物，差異間具統計學意義[OR=0.51，95%CI(0.34，0.77)，P=0.001]，見圖5。

圖5 小劑量納洛酮對阿片類藥物相關術后嘔吐的影響

2.4.3 比較小劑量納洛酮對術后疼痛的影響 共15項研究[4-11,14-20]報道了小劑量納洛酮對術后疼痛的影響，其中4項研究[4,6,10,15]無法直接提取VAS疼痛評分，故對剩余11項研究進行Meta分析，共885例患者，實驗組550例，對照組335例，各組間異質性(I2=10%，P=0.35)較輕，故采用固定效應模型分析。結果顯示：阿片類藥物聯合小劑量納洛酮的術后VAS疼痛評分低于單獨使用阿片類藥物，差異間具統計學意義[MD=-0.08，95%CI(-0.15,-0.00)，P=0.04]，見圖6。

圖6 小劑量納洛酮對術后疼痛的影響

2.5 發表偏倚及敏感性分析識別分析發表偏倚常采用漏斗圖，大樣本研究應集中分布于圖形的頂部和中部，小樣本研究應集中分布于圖形的底部。針對小劑量納洛酮對阿片類藥物相關術后惡心、嘔吐及對術后疼痛的影響進行發表偏倚檢測，結果顯示，各研究點左右分布不對稱，提示可能存在發表偏倚，以小劑量納洛酮對阿片類藥物相關術后惡心的影響為例(見圖7)。通過逐次減少一項研究并更換其他效應模型，發現各項觀察指標的Meta分析的結果無明顯變化，提示結論相對穩定。

圖7 小劑量納洛酮對阿片類藥物相關術后惡心的影響漏斗圖

3 討論

目前臨床中在使用阿片類藥物后，相關術后惡心嘔吐的發生率仍然較高，有文獻報道，外科手術的高風險人群發生率高達80%[21]。術后惡心和嘔吐可能導致嚴重的術后不良反應，如脫水和電解質失衡、胃內容物吸入、顱內壓升高、縫線裂開和出血[22]。阿片類藥物的使用是麻醉相關的術后惡心嘔吐的危險因素，并與使用何種阿片類藥物無關[23]。除常規的5-羥色胺3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑和抗多巴胺藥物等止吐類藥物，近些年來，非藥物療法如經皮穴位電刺激，也得到較多應用[1]。而納洛酮作為一種μ-阿片類受體拮抗劑，其降低術后惡心嘔吐的機制可能與胃腸道肌間神經叢神經元上的μ-阿片受體有更高的親和力有關，防止阿片類藥物與受體相結合引起胃腸道反應。對于術后疼痛有動物實驗研究證實[25]，小劑量阿片受體拮抗劑可增強鎮痛效能。一項研究報道，小劑量納洛酮增加了接受靜脈自控鎮痛的胸腔鏡肺癌切除術患者的NK細胞數量、CD4+/CD8+T細胞比值和鎮痛效果，同時降低了術后鎮痛劑量和PONV發生率[26]。

本研究納入的文獻為小劑量納洛酮對阿片類藥物相關惡心嘔吐影響的RCT實驗，在既往研究[3]的基礎上，重新對小劑量納洛酮預防術后惡心嘔吐進行Meta分析，所得結果與既往研究的結果有所不同。本研究顯示，阿片類藥物聯合小劑量納洛酮術后惡心發生率明顯低于單獨使用阿片類藥物，兩者間的差異具有統計學意義；阿片類藥物聯合小劑量納洛酮對于減少阿片類藥物相關術后嘔吐，雖然各組間異質性檢驗結果處于臨界值附近，但在排除影響較大的研究后，異質性較輕，與對照組相比，術后嘔吐發生率明顯降低，差異具有統計學意義。最后，本研究比較了阿片類藥物聯合小劑量納洛酮對術后疼痛的影響，結果顯示，阿片類藥物聯合小劑量納洛酮的術后VAS疼痛評分低于單獨使用阿片類藥物，差異具有統計學意義。另外，文獻發表偏倚漏斗圖顯示，各研究點左右分布不對稱，可能存在發表偏倚，對結果有一定影響。

本研究存在的的局限性：(1)未按照術后早期惡心、術后早期嘔吐、術后后期惡心和術后后期嘔吐對不同時間段的惡心嘔吐發生率進行分析，可能對研究結果有所影響；(2)未納入阿片類藥物的術后消耗總量與是否使用止吐藥物補救，對其他不良反應如瘙癢也未做具體描述；(3)因納入文獻的不同，對照組阿片類藥物多使用嗎啡，且未對納洛酮的劑量進行統一。

綜上所述，阿片類藥物聯合小劑量納洛酮可降低阿片類藥物相關術后惡心、嘔吐等不適反應，并對其鎮痛效果有增強作用。提示除常規止吐藥物外，臨床上可輔助應用小劑量納洛酮減少術后惡心和嘔吐的發生及緩解術后疼痛。本系統評價未描述不同時間段惡心嘔吐的發生情況，期待今后更多大樣本的RCT實驗加以闡明。