高通量血透與血透濾過對尿毒癥患者皮膚瘙癢療效的Meta分析

竇俊凱，陶秀彬，彭劍飛，馬 原，吳銀銀

(1.安徽省中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230000；2.皖南醫學院弋磯山醫院護理部；3.皖南醫學院研究生院，安徽 蕪湖 241001)

尿毒癥也稱終末期腎病是慢性腎衰竭的終末階段。由于腎功能下降甚至喪失，尿毒癥患者常并發多種癥狀，其中尿毒癥皮膚瘙癢(Uremic pruritus，UP)就是常見并發癥之一[1]。據最新透析結果實踐模式研究(Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study，DOPPS)報告，至少26%～48%尿毒癥患者出現中度皮膚瘙癢，13%～26%患者出現重度或極度瘙癢[2]。UP病因尚不完全清楚，可能與血液內PTH、血磷(P3+)等有關[3]。目前還沒有理想的治療方法，有研究報道，單純血液透析(Hemodialysis，HD)對UP癥狀的緩解率為21.1%[4]，血液透析濾過(Hemodiafiltration，HDF)與高通量血液透析(High flux hemodialysis，HFHD)作為新型血液凈化方式已廣泛應用于臨床，但兩種透析方式對UP的療效尚存在爭議[5-6]。本研究通過對HFHD和HDF兩種透析方式在治療UP方面進行Meta分析，旨在為臨床人員可以合理選用UP的透析方式提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)研究對象為尿毒癥維持性血液透析患者，并發皮膚瘙癢；(2)研究類型為隨機對照試驗，種族、文種不限；(3)研究干預措施：分別采用HFHD透析與HDF透析方式；(4)主要觀察指標：視覺模擬評分法(Visual analogue scale，VAS)評估皮膚瘙癢程度；(5)次要觀察指標：血磷(P3+)、血鈣(Ca2+)、PTH、血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)及β2-微球蛋白；(6)隨訪時間≥12周。

1.1.2 排除標準 研究數據不完整；患有其它引起皮膚瘙癢的疾病。

1.2 文件檢索計算機檢索PubMed、Corchrane Library、Embase、中國知網(CNKI)、萬方及維普數據庫。中文詞檢索：“尿毒癥皮膚瘙癢”“皮膚瘙癢”“血液透析濾過”“高通量血液透析”“隨機對照試驗”“隨機”；英文檢索：“Pruritus”“Uremic pruritus”“Renal Dialysis”“hemodialysis”“hemodiafiltration”“High flux hemodialysis”“Randomized Controlled Trial”“Randomized”。主題詞與自由詞相結合，檢索時間從建庫到2021年1月，并對已納入的參考文獻進行追查。

1.3 質量評價由兩名研究者(馬原，吳銀銀)獨立對文獻進行篩選與質量評價，若遇到分析可討論解決或尋找第三者(陶秀彬)進行裁決。采用Cochrane 5.1.0系統評價手冊對納入的文獻進行質量評價。評價內容包括：(1)隨機分配；(2)盲法；(3)分配隱藏；(4)數據完整性；(5)結果報道；(6)其他偏倚來源。質量評價等級：完全符合標準，表明風險偏倚低，文獻質量高，評價為A級；部分符合標準，表明風險偏倚為中度，文獻質量中等，評價為B級；完全不滿足標準，表明風險偏倚高，文獻質量低，評價為C級。

1.4 資料提取由兩名研究人員(竇俊凱，彭劍飛)獨立對資料的主要內容包括作者、發表年份、設計類型、年齡、性別、干預措施、隨訪時間及結局指標進行提取，如遇到資料不全，主動與文章的通訊作者取得聯系。

1.5 統計學分析采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，連續性變量采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)及95%置信區間(95%CI)，二分類數據應用相對危險度(OR)及95%CI表示運用Cochrane’sQ進行各研究間異質性檢驗，P>0.1，I2<50%則屬同質研究，采用固定效應模型進行統計量合并；P<0.1，I2>50%則為異質性研究，此時應用敏感性分析尋找異致性來源，若無法找到異質性來源則應用隨機效應模型或描述性分析。

2 結果

2.1 檢索結果初檢檢出文獻481篇。剔除重復文獻151篇，閱讀題目與摘要后刪除綜述、系統評價、干預措施不符及非RCT類共319篇。一步瀏覽全文，剔除質量低下、結局指標不一致研究，最終納入文獻6篇[7-12]，共350例患者。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本資料與質量評價納入的6篇文獻都是進行隨機分組但只有1篇[7]表明是利用軟件隨機分組，1篇[12]按照奇偶法進行分組；6篇文獻都沒有進行分配隱藏；所有文獻都沒有闡述對干預措施實施者及患者實行盲法，但本試驗是利用血液透析機對患者進行治療，測量的結局指標較為客觀，雖未采用盲法，但對結局產生影響較小；全部納入文獻均沒有對評價者采用盲法，結果測評會受影響，偏倚程度高；6篇文獻中只有2篇[7,10]描述了失訪，但失訪人數少不足以對結局指標產生影響。文獻的基本資料見表1，具體納入的文獻質量評價見圖2。

表1 納入研究文獻的基本資料

圖2 納入研究偏倚風險評價結果比例

2.3 Meta分析結果

2.3.1 VAS評分 本研究共納入6篇文獻[7-12]，共392例，HFHD組200例，HDF組192例。Meta分析結果表示P=0.05，I2=54%，可見結果有一定的異質性，進行敏感性分析，發現去除李新華[11]研究后異質性結果為P=0.57，I2=0，所以異質性來源于此，進一步對其文獻研究發現，該研究結果具體為：HFHD組與HDF組在治療UP程度上無明顯差異，但該研究的納入與排除并未對結果產生影響，綜合考慮將其納入研究，采用隨機效應模型，療效合并效應量[MD=-1.49，95%CI(-1.73，-1.24)，P<0.00001]，其結果與固定效應模型差異不大，結果可靠，可得出HFHD組對皮膚瘙癢的緩解程度優于HDF組,見圖3。

圖3 HFHD組與HDF組對尿毒癥患者皮膚瘙癢影響比較的循證醫學森林圖

2.3.2 血鈣水平比較 本研究共納入4篇文獻[7-8，10-11]，共219例患者，HFHD組114例，HDF組105例。Meta分析結果發現P=0.13，I2=47%，得出異質性尚可，采用固定效應模型，療效合并效應量[MD=0.19,95%CI(0.11，0.26)，P<0.00001]，結果顯示兩組差異具有統計學意義，HDF組在血鈣的清除能力上略強于HFHD組,見圖4。

圖4 HFHD組與HDF組對血鈣影響比較的循證醫學森林圖

2.3.3 血磷水平比較 本研究納入6篇文獻[7-12],共298例患者，HFHD組153例，HDF組145例。Meta分析結果顯示P=0.007，I2=72%，可見有一定異質性，進行敏感性分析，異質性來源于李新華[11]研究，分析文獻發現，該項研究指出HFHD組與HDF組在清除血磷效果上差異沒有統計學意義(P>0.05)，排除此研究后結果為P=0.69，I2=0，采用固定效應模型，療效合并效應量[SMD=-1.03，95%CI(-1.29，-0.77)，P<0.00001]，結果兩組差異具有統計學意義，可認為HFHD組在清除血磷能力上優于HDF組,見圖5。

圖5 HFHD組與HDF組對血磷影響比較循證醫學森林圖

2.3.4 PTH水平比較 本研究納入6篇文獻[7-12]，共392例患者，HFHD組200例，HDF組192例。由于文獻中所用的測量方法不一致，所以在此用SMD計算，Meta分析結果顯示，P<0.00001，I2=88%，可以看出異質性較大，進行敏感性分析并未發現異質性原因，但敏感性分析及隨機、固定效應模型前后結果并無顯著差異，可見結果可靠，采用隨機效應模型，療效合并效應量[SMD=-0.71,95%CI(-1.32,-0.11),P=0.02]，結果兩組差異具有統計學意義，可認為HFHD組在PTH的清除效率上強于HDF組,見圖6。

圖6 HFHD組與HDF組對PTH影響比較的循證森林圖

2.3.5 尿素氮(BUN)水平比較 本研究納入4篇文獻[7-8，10-11]，共224例患者，HFHD組115例，HDF組109例。Meta分析結果顯示，P<0.0001，I2=94%，可見異質性較大，在進行敏感性分析過程中發現，在排除莊乙君[8]或者李新華[11]研究后發現，結果發生了變化，說明本指標Meta分析研究結果不可靠，故采用描述性分析。納入的4篇文獻中，Xia等[7]與李娟等[10]研究顯示，HFHD組對于BUN的清除能力強于HDF組，莊乙君[8]等和李新華[11]等研究表明，兩組差異無統計學意義。

2.3.6 β2-微球蛋白水平比較 本研究納入6篇文獻[7-12]，共392例患者，HFHD組200例，HDF組192例。應用SMD法，Meta分析結果表明，P<0.0001，I2=86%,得出異質性較大，敏感性分析及亞組分析沒有發現異質性來源，但敏感性分析過程中本指標Meta分析結果發生變化，說明結果不可靠，故采用描述性分析。納入的6篇文獻中，除李新華[11]的研究表明，HFHD組與HDF組在β2-微球蛋白清除能力上差異無統計學意義(P>0.05)，其它5篇都認為HFHD在清除β2-微球蛋白水平上優于HDF組。

3 討論

3.1 納入文獻的方法學質量評價本Meta分析通過對納入的6篇研究進行質量評價后發現存在一定的局限性。主要表現：納入文獻的總體質量中等，各研究樣本量較小，可能會降低合并結果后的論證強度；6篇文獻中僅有1篇準確的描述了隨機分組法；所有研究都沒有明確表述是否采用盲法和分配隱藏，可能導致結果偏倚較大；6篇研究中有2篇出現失訪，但考慮到失訪數量小對結果不會產生較大影響；另外透析機、透析器、透析膜以及隨訪時間存在差異；缺乏對灰色文獻的檢索。

3.2 透析原理與尿毒癥皮膚瘙癢UP的發生常導致患者痛苦不堪，有研究表明，UP與睡眠障礙、抑郁、死亡率升高及生活質量的下降有關[13]，因此積極的對UP癥狀進行治療對于維持UP患者身心健康非常重要。但UP病理生理機制復雜，發病機制尚不清楚，有報道UP與血液中PTH、β2-微球蛋白、鈣、磷酸鹽及BUN的升高有關[14]，雖UP治療方法多樣，但療效差異較大。隨著血液凈化技術的發展，血液透析治療UP成為了主要的治療方式之一。常規血液透析(HD)是應用彌散原理，利用半透膜使得膜兩側水分子及小分子溶質做跨膜運動相互交換[15]，而對于中大型物質清除較差，所以可能在UP癥狀的緩解上較不理想。HFHD與HDF作為新的血液凈化模式在治療UP上取得了一定效果。HFHD主要是應用高通量的透析器清除血液內的中大型分子，從而改善UP的癥狀。HDF是利用對流原理，體外模仿腎小球濾過清除毒素與中大型分子等來改善UP癥狀。

3.3 尿毒癥皮膚瘙癢療效本Meta分析顯示HFHD與HDF在治療UP效果上差異具有統計學意義，HFHD對尿毒癥患者皮膚瘙癢的療效要優于HDF，這與歐玉玲[16]研究的結果(HFHD緩解UP率65.22%，HDF為78.57%)有一定差異，可能是由于瘙癢評分測量方法不同、基線差異及本研究樣本量不足有關。

3.4 Ca2+的清除效果雖然本Meta分析表明，HFHD和HDF在Ca2+的清除效果上差異具有統計學意義，HFHD清除血鈣能力要弱于HDF，但考慮到樣本量小，結果可信度不高，對此指標需要擴大樣本量進一步研究。

3.5 P3+的清除效果本Meta分析顯示，HFHD與HDF在P3+的清除能力上差異具有統計學意義，HFHD組清除P3+的效率高于HDF，這與馮菁等[17]研究結果基本一致，但與郭皓等[18]研究存在差異，考慮到可能是由于研究隨訪時間不同，因此對于血磷還需要擴大樣本量進一步研究。

3.6 PTH清除效果比較血液透析患者血液中含量過多的PTH也是尿毒癥毒素之一，而PTH屬于中分子物質不易被常規血液透析方式清除，據國外一項報道，在中分子尿毒癥毒素清除效率上，HD+HP>HDF>HFHD>HD[19]，本Meta分析通過擴大樣本量發現兩組差異具有統計學意義，HFHD對PTH清除效果要優于HDF。分析原因這可能主要與置換液量、透析膜、研究對象瘙癢程度等差異有關。

4 小結

本次研究表明，HFHD組治療UP效果更加顯著，更利于提高患者生活質量。但目前國內外在HDF與HFHD治療UP效果差異的研究仍較少，對本Meta分析得出的結論還是要保持謹慎，今后還需進行更多相關的大樣本量和多中心的隨機對照試驗來豐富此方面的研究結果。