10 Hz高頻重復經顱磁刺激對腦卒中認知功能干預效果的Meta分析

孫彩杰，占婷婷，王 燕，王麗麗，李 祥

(1.安徽中醫藥大學護理學院；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病三科，安徽 合肥 230031)

腦卒中具有高發病率、高致殘率、高死亡率的特點，可造成認知、運動和語言等功能障礙[1]。醫學的進步使腦卒中患者的死亡率得到了良好的控制，但卒中后的功能受損會對患者的日常生活造成不良影響，尤其是腦卒中后認知功能受損的康復，一直以來都是臨床研究的重難點[2]。有數據證明腦卒中后認知功能受損的發生率為20%～80%[3-4]。目前對于腦卒中后認知功能受損主要采取藥物、認知和語言康復訓練等，雖有一定臨床療效，但也存在費時費力以及患者配合度差等問題[5]。重復經顱磁刺激(rTMS)是一種新興的無創神經電生理技術，其工作原理是對大腦皮層施加脈沖磁場，刺激大腦皮層引起局部或遠端神經元興奮性改變，其高頻模式可以調節突觸的可塑性，誘導長時程增強，達到興奮大腦皮層功能的目的[6-7]，優點是無創、無痛、操作簡單、安全性高。有研究已證實了其對改善腦卒中后認知功能受損的療效[8]，但由于刺激頻率等的不同使研究結論也不完全一致，目前已有關于rTMS在腦卒中應用的Meta分析，但缺乏高頻(≥10 Hz)rTMS對腦卒中認知功能干預效果的系統評價。因此本研究著眼于刺激頻率，對≥10 Hz rTMS改善認知功能的效果進行系統評價，以期為臨床研究提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻類型選取的文獻研究內容是針對腦卒中后認知功能受損的患者應用高頻(≥10 Hz)rTMS干預的隨機對照試驗。

1.1.1 納入標準 (1)CT和/或MRI證實為腦卒中；(2)處于穩定期或康復期的腦卒中患者；(3)觀察組rTMS刺激頻率≥10 Hz。

1.1.2 干預措施 觀察組為高頻(≥10 Hz)rTMS單獨或聯合常規治療(包括藥物、康復鍛煉、針灸、作業療法等)；對照組為假刺激或空白對照，可聯合藥物、康復鍛煉、針灸和作業療法等。

1.1.3 結局指標 (1)MoCA評分；(2)ADL評分；(3)MMSE評分；(4)NIHSS評分。

1.1.4 排除標準 (1)非隨機對照試驗、病例報告、綜述、僅有摘要而無全文、會議報告；(2)相關結局指標未報告、數據不完整或數據有問題而無法使用的文獻；(3)重復發表的文獻；(4)觀察組rTMS刺激頻率<10 Hz或未標明刺激頻率。

1.2 文獻檢索策略

1.2.1 數據庫 計算機手動檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、萬方(WanFang)、維普(VIP)四個中文數據庫和PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science四個英文數據庫。檢索時限均為從建庫至2021年2月17日，同時追溯納入文獻的參考文獻，語言限定為中、英文。

1.2.2 檢索詞 采用主題詞和自由詞相結合的方式，具體根據各庫進行適當的調整。中文檢索詞包括“腦卒中”“中風”“腦出血”“腦梗死”“腦血管意外”“顱磁刺激”“認知功能”。英文檢索詞包括：“stroke” “cerebrovascular accident” “cerebrovascular apoplexy” “brain vascular accident” “cerebrovascular stroke” “apoplexy” “Cerebral stroke” “cerebral infraction” “cerebral hemorrhage” “Transcranial Magnetic Stimulation” “rTMS” “cognitive function”，以“AND”或“OR”運算符連接。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 以PubMed為例的文獻檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取由兩名人員(孫彩杰，王燕)按照制定的納排標準閱讀題目和摘要，獨立進行初步篩選，對符合納入標準的文章則進行閱讀全文再次篩選。對有分歧的文章進行討論解決或請求第三方(占婷婷)協助裁定，達成共識后決定納入或排除。資料提取內容包括作者、發表年份、研究對象平均年齡、干預措施、研究人數、結局指標。

1.4 方法學質量評價根據Cochrane協作網推薦的質量評價手冊進行評價，內容包括(1)隨機分組方法；(2)分配隱藏；(3)盲法；(4)結果數據的完整性；(5)其他偏倚來源。每個要點的評價用語為Yes(是)、No(否)和？(不清楚)表示，由兩名研究者(孫彩杰，王麗麗)討論得出結果，如有分歧則請求第三方(占婷婷)協助解決。

1.5 統計學分析采用RevMan 5.3軟件對數據進行統計分析。本次研究納入的指標均為連續型變量，因此采用均方差(MD)或標準均數差(SMD)，對所有數據設置95%置信區間(CI)。研究結果進行異質性分析，根據P和I2值判斷異質性的大小，若P<0.1，I2≥50%則表示研究間存在異質性，此時應采用隨機效應模型；若P≥0.1，I2<50%證明研究間同質性良好，可采用固定效應模型。對異質性較大者則采用亞組分析或敏感性分析尋找異質性來源。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初步共檢索到文獻1107篇(中文數據庫951篇，英文數據庫156篇)。中文文獻導入NoteExpress軟件查重后剩余294篇，英文文獻導入EndNote查重后剩余34篇。閱讀題目和摘要初篩后剩余33篇(中文24篇，英文9篇)，根據納排標準進一步閱讀全文最終納入9篇[9-17]，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征經層層篩選最終納入9個RCT[9-17]，合計767例腦卒中患者(對照組386例，觀察組381例)，納入的研究中各組基線因素大致匹配，具有可比性，所有研究均未報道不良反應或治療副作用。各研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 所納入研究的質量評價納入的9項研究中有1項研究采用SAS系統隨機分組方法來進行分組[17]；4項研究[12-14，16]采用隨機數字表進行分組；3項研究[9-11]僅提及隨機但未闡述具體方法；剩余1項研究[15]未提及隨機。有1項研究[9]提及盲法未說明方法，其余8項研究[10-17]均未提及有無采用盲法。所有研究都沒有描述分配隱藏方案，文獻整體質量一般。具體評價結果見表2、圖3。

表2 納入研究的質量評價

圖3 納入文獻的偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 MOCA 有7項研究[9-10,12,14-17]進行了MOCA評分，合計627例患者，對照組311例，觀察組316例。各研究干預后MOCA評分均優于干預前。Meta分析結果顯示存在異質性(P<0.1，I2=83%)，敏感性分析結果穩定性良好，異質性未發生本質變化，未發現異質性來源。根據療程、是否聯合藥物、研究對象平均年齡、發表年份等因素對納入的研究進行亞組分析，發現分為2018年、2019年和2020年3個亞組時異質性有所分散。2018年組納入2篇文獻[10,14]，合計121例腦卒中患者，異質性檢驗結果I2=0%，采用固定效應模型進行分析，結果顯示[MD=3.57，95%CI(1.66,5.48)，P=0.0002]。2019年組共2篇文獻[12,17]，合計240例患者，合并效應量得各研究間具有同質性(I2=0%)，固定效應模型結果：[MD=4.56，95%CI(4.0,5.11)，P<0.00001]。2020年組3篇文獻[9,15-16]共266例腦卒中患者，因異質性較大(I2=94%)，且異質性來源無法明確，故采用隨機效應模型分析得[MD=3.89，95%CI(3.33,4.45)，P<0.00001]。結果表明三組結果都具有統計學意義，雖然異質性較大，但療效和可信區間都在效應線右側，可見臨床異質性較好，可認為觀察組rTMS對腦卒中患者MOCA的提高優于對照組(圖4)。

圖4 觀察組與對照組MOCA評分比較的亞組分析森林圖

2.4.2 ADL 共有5項研究[11-12,14,16-17]進行了ADL評分，合計443例患者，對照組183例，觀察組188例。Meta分析結果顯示存在較大的異質性(I2=93%)，敏感性分析發現別懷璽[11]的數據明顯低于其他研究，回顧文獻后懷疑納入的研究對象年齡偏大，干預前研究對象認知功能受損的程度較高是其異質性來源，去除此研究后異質性發生了顯著變化(I2=22%)，因此采用固定效應模型，結果表明高頻rTMS可顯著提高腦卒中患者的日常生活能力，觀察組的ADL評分優于對照組，差異有統計學意義[MD=7.93，95%CI(5.20,10.65)，P<0.00001](圖5)。

圖5 觀察組與對照組ADL評分比較的Meta分析森林圖

2.4.3 MMSE 納入的9篇文獻中有6項研究[9-11,13,15-17]進行了MMSE評分，合計496例腦卒中患者，對照組247例，觀察組249例。各研究干預后觀察組和對照組的MMSE評分均有所升高，Meta分析顯示各研究間異質性較大(P<0.1，I2=95%)，進行敏感性分析，發現別懷璽[11]、楊艷[13]和陳小進[9]的數據可能是異質性來源，但這3篇文獻質量尚可，且在本研究中病例數較多，所占比例較大，故輕易刪除這3篇文獻會導致結果不可靠，于是從納排標準、干預療程、是否聯合藥物、平均年齡、發表年份等角度進行亞組分析，但均未發現異質性來源，且隨機效應模型和固定效應模型結果未發生本質變化，提示雖有異質性但結果較為可靠，因此采用隨機效應模型，效應量合并：[MD=3.38，95%CI(1.47,5.28)，P=0.0005]，顯示高頻rTMS可以改善腦卒中患者的認知功能，觀察組的MMSE評分優于對照組，差異有統計學意義(圖6)。

圖6 觀察組與對照組MMSE評分比較的Meta分析森林圖

2.4.4 NIHSS 納入的文獻中有2項研究[9-10]對NIHSS進行了評分，因文獻數量較少，故采用描述性分析。兩篇文獻合計196例腦卒中患者，且經高頻rTMS干預后兩組的NIHSS評分均有所下降，但觀察組最低分為(3.01±1.12)分、最高分為(6.84±1.18)分，對照組最低分為(4.32±1.87)分、最高分為(10.42±1.67)分，可見觀察組NIHSS評分下降程度優于對照組。

2.5 發表偏倚以上結局指標中各組納入的文獻數量均未達到10篇，因此不做漏斗圖。

3 討論

本研究結果顯示，采用高頻rTMS有助于改善腦卒中患者的認知功能，使MOCA、MMSE評分得到顯著提高。Meta分析結果也表明高頻rTMS組患者的MMSE、MOCA評分與對照組比較有統計學意義，MOCA:[MD=4.17，95%CI(3.06,5.27)，P<0.00001]、MMSE:[MD=3.38，95%CI(1.47,5.28)，P=0.0005]，這可能是因為高頻rTMS可以改變大腦皮層的興奮性，改善大腦的血液供應和代謝，從而影響基因表達水平和神經遞質的傳遞，這一系列的變化會引起大腦皮層功能的網絡重建，增強神經系統和記憶功能，從而改善患者的認知功能[18]。

本研究結果顯示，采用高頻rTMS可以提高ADL評分，提高患者的日常生活能力，Meta分析結果有統計學意義：[MD=7.93，95%CI(5.20，10.65)，P<0.00001]；腦卒中患者認知功能受損與生活能力降低相輔相成。因此，有學者指出，腦卒中患者認知康復治療的效果最終應體現在ADL的改善上[19]；日常生活活動的改善涉及多種認知功能的參與，需要運動再學習，這也是認知功能良好的患者自我監控能力和康復積極性高的原因。此外，認知障礙患者的腦神經網絡連接也常受到損傷，隨著認知功能的改善，受損的網絡連接也會得到修復，這對提高患者的運動能力和日常生活能力也有一定作用[12]。

本研究結果顯示，采用高頻rTMS可以降低腦卒中患者的神經功能缺損程度，描述性分析結果可見，觀察組的NIHSS評分降低幅度大于對照組，這與前人的動物實驗結論一致[20]，其原因可能是高頻rTMS能顯著提高腦源性神經營養因子、突觸前突蛋白和突觸后甲基亞單位受體的表達水平，改變特定腦通路的神經可塑性，修復神經系統的同時達到降低神經功能缺損程度的效果。

4 小結與啟示

綜上所述，高頻rTMS有助于改善腦卒中患者的認知功能、提高其日常生活能力，降低神經功能缺損程度。本次研究納入的文獻中均未涉及高頻rTMS的不良反應，說明其具有良好的安全性；但同時文獻也未提及患者出院后的隨訪情況，對其遠期療法和副作用不得而知，因此希望有研究可以更多關注患者出院后的長期療效并做出報告。MMSE和MOCA量表針對不同受教育程度者的劃分標準不完全一樣，MMSE總分≤27分(文盲者≤19分，受教育年限不足7年者≤24分)則被認為存在認知障礙；MOCA總分≤24分(文盲者≤13分，受教育年限不足7年者≤19分)被定義為存在認知障礙。但納入的文獻中有些并未提及根據不同學歷對患者進行評分定義認知功能受損的程度，進行干預前患者具體的認知功能受損程度存在差異，懷疑這種忽視評分特定對象的研究設計也會造成一定程度的異質性，因此未來希望有研究針對不同學歷水平的腦卒中患者采用高頻rTMS，進而細致地報告出對不同學歷水平腦卒中患者認知功能的改善情況。

本研究的局限性在于：(1)檢索的文獻語種僅包含了中文和英文，未檢索其他語種，且最終納入的均為中文文獻，這可能存在一定的發表偏倚；(2)文獻的方法學質量一般，設計不夠嚴謹；(3)納入的文獻中干預措施和療程并不完全一致，存在一定的異質性。因此未來有賴于開展更多大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗來加以證實。