參附滴丸的成型工藝研究

楊 琦，于鳳波，佟 雷，侯甲福，王晶華

(牡丹江醫學院藥學院，黑龍江 牡丹江 157011)

參附湯是由人參和附子組成的經典名方，早源于《婦人良方》，具有益氣、回陽及救脫的功效，用于元氣大虧，陽氣暴脫，癥見手足厥冷、汗出、呼吸微弱、脈微等[1]。現代藥理研究證明，人參有改善心肌缺血、抗氧化應激、保護心肌細胞的作用，附子具有明顯強心、抗心衰的作用[2]。目前參附給藥以注射劑、顆粒劑、湯劑等途徑較為常見，但注射劑存在安全問題，顆粒劑起效慢，湯劑給藥不便，儲存易變質[3]。而滴丸劑具有攜帶及給藥方便、用藥順應性強、起效快、穩定性好等優點[4-5]，本實驗通過制備參附滴丸劑，將人參和附子研磨成細粉按特定比例加熱回流提取制成提取物，再選擇適宜基質將提取物制備成滴丸劑。

1 儀器與試劑

PEG4000(上海泰坦科技股份有限公司，批號：P1453655)；PEG6000(上海泰坦科技股份有限公司，批號：P1465389)；人參(哈藥集團世一堂中藥飲片有限責任公司)；附子(黑順片)(湖北金貴中藥飲片有限公司)。

TSDJ-A滴丸機(北京正大綠洲制藥有限公司)；BJ-2崩解時限測試儀(天津市國銘醫藥設備有限公司)；DK-98-1恒溫水浴鍋(天津市泰斯特儀器有限公司)；1217389電熱套(上海越眾儀器設備有限公司)；1014 3Y恒溫干燥箱(杭州藍天化驗儀器廠)。

2 方法

2.1 參附提取物的制備取人參和附子飲片用粉碎機打碎研磨為粉末狀，按重量比5:4的比例稱取，混合均勻加水浸泡30 min，采用索式回流提取3次，每次10倍量水提取30 min，減壓抽濾、濃縮、干燥、獲得參附提取物，備用。

2.2 制備工藝的單因素考察

2.2.1 滴速的選擇 在制備滴丸過程中滴速能影響滴丸的圓整度，滴速過大，滴丸粘連，圓整度差；滴速過低，生產效率低，難以滿足工業化生產。實驗中控制滴速在25～60滴/min區間，通過觀察不同滴速條件下制成滴丸的圓整度以及制備過程中是否粘連來選擇最佳的滴速。

2.2.2 冷卻柱高度的控制 在控制其他條件不變的情況下，控制冷卻柱的高度分別為30 cm、40 cm、50 cm，觀察滴丸制備過程中是否產生拖尾、粘連的現象，以及觀察制成滴丸外觀的大小和圓整度，從而選擇理想的冷卻柱高度。

2.2.3 冷卻劑種類的選擇 冷卻劑要求性質穩定，不與藥物發生反應。本實驗分別選用二甲基硅油、液體石蠟、植物油三種冷卻劑進行對比實驗，觀察滴丸滴入冷卻劑中是否產生拖尾、粘連的現象，觀察制成的滴丸外觀的大小和圓整度，從而選擇最好的冷卻劑。

2.3 正交試驗設計選出影響參附滴丸成型的的四個主要因素見表1，依次是基質的種類(A)、提取物與基質的比值(B)、溶藥箱的溫度(C)和冷卻劑的溫度(D)。進行正交試驗考察藥物的最佳成型工藝。根據滴丸外觀的圓整度、崩解時限、滴丸的質量變異系數作為試驗指標。隨機抽取20粒參附滴丸，測量各個滴丸的半徑，每組最小的半徑與最大半徑的比值成為圓整度。根據2015版《中國藥典》計算溶散時限，即滴丸的丸質量變異系數=滴丸的標準偏差/滴丸的平均丸重×100%[6]。

表1 L9(34)正交試驗因素水平表

綜合評分=滴丸質量差異系數/滴丸質量差異系數最大值+溶散時限/溶散時限最大值+圓整度評分/圓整度評分最大值，綜合評分越低，滴丸質量越好[7-8]。

2.4 驗證試驗設計按照正交試驗最優化的結果制備三批參附滴丸，測定制備的參附滴丸的圓整度、丸質量變異系數和溶散時限。

3 結果

3.1 影響制備工藝的單因素實驗結果

3.1.1 滴速的選擇 滴速控制在25～35滴/min，制成的滴丸外觀圓整度好，不拖尾，適合工業化生產。

3.1.2 冷卻柱的高度對參附滴丸成型性的影響 冷卻柱長度為30 cm時，藥物滴入滴筒后，冷卻時間過短，滴丸容易粘連、貼壁、拖尾，滴丸外觀差；冷卻柱長度為50 cm時，藥物滴入滴筒后迅速成型，有時丸形不夠圓整，生產成本高；實驗發現當冷卻柱長度為40 cm時，滴丸的成型效果比較好，且能控制生產成本。

3.1.3 冷卻劑的種類對滴丸成型性的影響 植物油黏度大，滴丸易粘連。液體石蠟密度小，黏度低，大量滴丸堵住丸口，不利于制劑。因此選擇二甲基硅油作為冷卻劑制成的滴丸流動性好，底部不粘連，不產生拖尾現象，制成的滴丸大小均勻、完整度好。

表2 正交試驗結果表

圖1 試驗因素與試驗指標關系的趨勢圖

3.3 驗證實驗結果按照正交試驗趨勢圖優化的條件制備三批參附滴丸，參附滴丸外觀為淡黃色，色澤均勻，滴丸的大小均勻，制備過程中無拖尾、粘連現象，滴丸圓整度良好，光滑。終測定滴丸的圓整度為0.756 cm，溶散時限為15.67 min，質量變異系數為5.54%。

4 討論

參附提取物與聚乙二醇熔融溫度過低時，藥物下降速度慢，容易拖尾，制成的圓整度差；參附提取物與聚乙二醇熔融溫度過高時，制備滴丸過程中容易拖尾及粘連，不易排出，使得制成的滴丸圓整度差。

目前常用的基質是聚乙二醇4000，聚乙二醇6000以及聚乙二醇4000與聚乙二醇6000制成的混合基質。因此在正交試驗時考察了這三種基質制成的滴丸，實驗發現聚乙二醇6000制成的滴丸粘稠度大，制備過程中容易產生拖尾，圓整度差。

制成的參附滴丸質量與制備過程中的多種因素有關，因此在單因素實驗中設計了以滴丸的圓整度、光滑度、制備過程中是否出現拖尾、粘連這些質量指標來考察基質的種類、基質與藥物的比例、基質與藥物融合的溫度、冷卻柱的高度、冷卻劑的種類及冷卻溫度對滴丸質量的影響程度。選擇影響程度較大的四個因素進行正交試驗，以滴丸的質量變異系數、滴丸圓整度、溶散時限作為質量控制指標進行綜合評價，使得到的實驗結果更加準確、全面。