老年新型冠狀病毒肺炎患者的臨床特征▲

劉振家 熊 濱 韓 林 向淑麟 陳 翔

(廣西壯族自治區人民醫院重癥醫學科一區，南寧市 530021，電子郵箱：864902800@qq.com)

2019年12月底，湖北省武漢市開始出現不明原因肺炎，衛生部門鑒定病原體為新型冠狀病毒，并將新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)作為急性呼吸道傳染病納入乙類傳染病，按甲類傳染病管理。2020年初始，COVID-19迅速波及多個國家和地區，2020年3月12日世界衛生組織正式宣布COVID-19成為全球大流行。中國疾病控制中心對我國72 314例COVID-19進行流行病學特征調查，發現60～69歲患者的粗死亡率為3.6%，70～79歲患者的粗死亡率為8.0%，大于80歲的患者粗死亡率達14.8%；此外，80%的COVID-19死亡病例為60歲以上的患者[1]。老年人免疫功能減退，且多合并多種慢性基礎疾病，因此老年人為COVID-19的高發人群，亦為危重癥和死亡病例的高危人群[2]。本研究回顧分析18例老年COVID-19患者的臨床資料，分析老年普通型COVID-19和重型/危重型COVID-19患者的臨床特征，為老年COVID-19患者的進一步防控和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2020年2月16日至2月24日廣西壯族自治區人民醫院邕武醫院(自治區新型冠狀病毒感染定點收治醫院)收治住院的18例老年COVID-19患者。所有患者的診斷及疾病嚴重程度臨床分型均嚴格參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[3]執行；入院前或當天新型冠狀病毒核酸檢測結果均為陽性。

1.2 臨床資料收集 收集18例老年COVID-19患者的一般資料、臨床表現、實驗室檢查、影像學資料、治療措施及轉歸情況。普通型COVID-19患者實驗室檢查數據及影像學資料收集于入院48 h以內，重型/危重型COVID-19患者實驗室檢查數據及影像學資料收集于入住ICU病房48 h以內。實驗室指標的正常范圍見表1。

表1 實驗室指標的正常范圍

1.3 統計學分析 由于本研究的樣本量少，僅進行描述性分析。采用SPSS 19.0軟件進行數據分析，所有的計量資料符合正態分布或近似正態分布，以(x±s)表示，計數資料采用例數(百分比)表示。

2 結 果

2.1 一般資料 18例老年COVID-19患者中，男性9例(50.0%)、女性9例(50.0%)；普通型COVID-19 12例(66.7%)、重型/危重型COVID-19 6例(33.3%)；患者年齡60～85(66.8±3.5)歲，其中普通型COVID-19患者年齡61～68(64.6±2.2)歲，重型/危重型COVID-19患者 60～85(69.5±5.3)歲；有接觸史15例(83.3%)，其中普通型COVID-19患者有接觸史11例(91.6%)，重型/危重型COVID-19患者有接觸史4例(66.7%)；12例(66.7%)患者既往有基礎疾病，其中重型/危重型COVID-19 5例(83.3%)，普通型COVID-19 7例(58.3%)，以高血壓、糖尿病最為常見，見表2。

2.2 臨床癥狀 18例老年COVID-19患者最常見的癥狀為發熱，其次為咳嗽、氣促/呼吸困難、咽痛/咽部不適。除發熱外，重型/危重型COVID-19患者最常見的癥狀為氣促/呼吸困難、咳嗽，而普通型COVID-19患者的最常見癥狀為咳嗽、咽痛/咽部不適。見表2。

表2 18例老年COVID-19患者的基礎疾病及臨床癥狀[n(%)]

2.3 實驗室檢驗結果 與普通型COVID-19患者相比，重型/危重型COVID-19患者入院時中性粒細胞比例、D-二聚體、乳酸、降鈣素原、IL-6顯著升高;淋巴細胞計數、血清白蛋白、氧合指數明顯降低。見表3。

表3 18例老年COVID-19患者的實驗室檢驗結果

2.4 CT影像學檢查結果 本研究納入的18例老年COVID-19患者的肺部CT影像學檢查結果均符合典型COVID-19的影像學表現。普通型COVID-19患者CT影像學主要特點為兩肺葉見散在云絮狀、斑片狀磨玻璃影，邊緣模糊，以兩肺胸膜下分布為主，兩側胸腔未見積液，兩側胸膜增厚(圖1-A、1-B、1-C)；重型/危重型COVID-19患者CT影像學主要特點為兩肺胸膜下多發絮狀、網格狀模糊影，邊界不清，部分相互融合呈團片狀，密度不均，兩肺葉透亮度減低，呈磨玻璃、馬賽克樣、“枯枝”樣改變，可見支氣管充氣征，未見胸腔積液(圖1-D、1-E、1-F)。18例老年COVID-19患者的肺部病灶為1～4(2.7±0.6)個，重型/危重型COVID-19患者、普通型COVID-19患者的肺部CT病灶數量分別為2～4(3.3±0.5)個、1～3(2.4±0.8)個，重型/危重型COVID-19患者的病變范圍更大。見圖1。

圖1 部分老年COVID-19患者的肺部CT表現

2.5 治療及轉歸情況 所有患者的治療方案均嚴格按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[3]執行，均接受抗病毒、氧療、化痰、營養等對癥支持治療。在呼吸支持方面，鼻導管/面罩吸氧12例(66.7%)，經鼻高流量吸氧3例(16.7%)，無創呼吸機輔助氧療1例(5.6%)，有創機械通氣4例(22.2%)，其中有1例經鼻高流量吸氧患者和1例無創呼吸機輔助氧療患者在治療過程中因氧合變差改為有創機械通氣；在抗生素治療方面，有10例(55.6%)患者口服或靜脈使用廣譜抗菌藥物，其中所有重型/危重型COVID-19患者均出現呼吸衰竭，考慮合并細菌感染，均使用靜脈廣譜抗菌藥物，包括左氧氟沙星、莫西沙星、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南/西司他丁、美羅培南等；在免疫調節方面，有8例(44.4%)患者使用增強機體免疫治療(胸腺法新)；因病情進展快，6例重型/危重型COVID-19患者中有4例(66.7%)患者短期使用糖皮質激素(甲強龍)，4例(66.7%)患者采用俯臥位通氣治療，2例(33.3%)患者使用COVID-19患者恢復期的血漿治療，2例(33.3%)患者使用體外膜肺氧合治療，2例(33.3%)患者使用血液凈化治療。

在并發癥方面，6例(33.3%)重型/危重型COVID-19患者均出現并發癥，主要的并發癥有急性呼吸窘迫綜合征、肺部細菌性感染、肺部真菌感染、膿毒性休克、電解質紊亂、多器官功能障礙綜合；普通型COVID-19患者均未出現嚴重并發癥。在轉歸方面，以入院28d作為評估轉歸情況的時間截點，18例患者中痊愈出院14例(77.8%)，其中12例(85.7%)普通型COVID-19患者均痊愈出院，2例(14.3%)重型/危重型COVID-19患者痊愈出院；有2例重型/危重型COVID-19患者病情好轉轉普通病房繼續治療，有2例重型/危重型COVID-19患者繼續在ICU治療。

3 討 論

老年人群多合并基礎疾病，感染新型冠狀病毒后癥狀不典型，容易被忽視，因此對于感染新型冠狀病毒的老年患者，需密切觀察是否出現癥狀惡化的征象，加強對生命體征、血液檢驗結果和CT影像學檢查結果的監測，從而及時采取干預措施，將治療的“關口”前移，并優化治療方案，以避免患者由普通型COVID-19轉為重型/危重型COVID-19。

本研究中的18例老年COVID-19患者，前3位常見的臨床癥狀為發熱、咳嗽、氣促/呼吸困難。白澎等[4]研究發現，重型和危重型COVID-19患者的最常見癥狀為發熱(93.1%)、胸悶呼吸困難(82.8%)、咳嗽和咳痰(79.3%)；鐘南山院士團隊報告，COVID-19患者的最常見兩個臨床癥狀為發熱(87.9%)和咳嗽(67.7%)[5]。這提示不論是哪一類型的COVID-19患者，發熱和咳嗽均是COVID-19患者的最常見臨床癥狀。在白澎等[4]的研究中，呼吸困難在最常見臨床癥狀中位居第二，原因可能為其研究對象主要為重型和危重型COVID-19患者。在本研究中，所有的重型/危重型COVID-19患者均出現呼吸困難，而普通型COVID-19患者均未出現這一癥狀。由此可見，呼吸困難在重癥/危重型COVID-19患者中更為常見。老年COVID-19患者出現呼吸困難，應及時采取干預措施，以改善其轉歸。

白澎等[4]的研究結果顯示，48.2%的重型和危重型COVID-19患者既往有基礎疾病，位居前3位的基礎疾病依次為高血壓(36.2%)、糖尿病(19.0%)、冠心病(10.3%)；哥倫比亞佩雷拉理工大學的Rodriguez-Morales團隊對18項相關研究進行整合，發現36.8%的COVID-19患者存在基礎疾病，最常見的是高血壓(18.6%)、心血管疾病(14.4%)和糖尿病(11.9%)[6]。由此可見，高血壓、糖尿病、心血管疾病可能是COVID-19患者最常見的基礎疾病。本研究中，12例(66.7%)老年COVID-19患者既往有基礎疾病，前3位的基礎疾病依次為高血壓(38.9%)、糖尿病(27.8%)、甲狀腺疾病(11.1%)，與上述研究結果相似。有研究表明，合并基礎疾病的高齡人群更容易感染新型冠狀病毒，其而感染后發生重型/危重型COVID-19的風險更大[5]。本研究的重型/危重型COVID-19老年患者幾乎都合并基礎疾病(占83.3%)。因此，對于合并基礎疾病的老年患者，應密切觀察病情變化，避免基礎疾病加重COVID-19的病情程度。

COVID-19患者尸檢報告提示，患者脾臟明顯縮小，脾臟和肺門淋巴結淋巴細胞顯著減少，CD4+和CD8+淋巴細胞計數減少，骨髓中的免疫細胞明顯減少[3]。Yang等[7]研究發現大部分(84.6%)危重型COVID-19患者可出現明顯淋巴計數減少。以上研究結果提示COVID-19患者存在免疫功能損害，尤其是重型/危重型COVID-19患者。本研究18例老年COVID-19患者中，有5例(28%)患者出現淋巴計數減少，且均為重型/危重型COVID-19患者，這容易導致重型/危重型老年COVID-19患者發生院內感染，包括細菌、真菌感染。研究表明，細菌毒素可誘導降鈣素原的合成，而病毒感染時體內可產生γ-干擾素，抑制降鈣素原的產生[7]，因此，降鈣素原和中性粒細胞比例可作為COVID-19患者是否合并細菌感染的重要鑒別診斷指標[8]。本研究中，5例重型/危重型COVID-19患者的中性粒細胞比例升高，所有重型/危重型COVID-19患者的降鈣素原升高，提示重型/危重型COVID-19患者可能出現細菌感染，最終有2例危重型COVID-19患者分別培養出鮑曼不動桿菌及陰溝腸桿菌，所有重型/危重型COVID-19患者均因考慮合并細菌感染而使用靜脈廣譜抗菌藥物治療。

非特異性炎癥反應會加重感染、大面積組織缺血缺氧乃至壞死，導致非特異炎癥反應失控引發細胞因子風暴[9]。老年患者常伴有高血壓、糖尿病等基礎疾病，感染后較長時間內僅能依靠非特異性炎癥反應來抵抗病毒感染和擴散，由此引發的細胞因子風暴的風險更大，病死率也越高[10]。Guirao 等[11]研究發現，病情更嚴重的COVID-19患者體內IL-6水平更高，血清IL-6水平可作為COVID-19患者的預后評估指標。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[12]中，重型、危重型COVID-19的臨床預警指標之一為外周炎癥因子(如IL-6)進行性升高。本研究18例老年COVID-19患者中，有5例老年COVID-19患者出現IL-6升高，其中4例為重型/危重型COVID-19患者。因此，對于老年COVID-19患者，尤其是重型/危重型COVID-19患者，需定期檢測IL-6水平，警惕細胞因子炎癥風暴的發生。

COVID-19可導致全身炎癥反應，甚至引發炎癥因子風暴，這可引起血管通透性增高，增加血清白蛋白從血管內向血管外滲透，同時全身炎癥反應狀態可引起血清白蛋白異常分解及合成障礙，從而誘發低蛋白血癥[13]。本研究中，有14例(77.8%)老年COVID-19患者出現血清白蛋白下降，其中所有的重型/危重型COVID-19患者血清白蛋白均降低。而血清白蛋白水平降低可影響急性重癥患者的病情，既往研究結果表明急性重癥患者常伴有血清白蛋白水平下降，血清白蛋白水平每下降10 g/L，死亡率增加137%，重癥監護時間延長28%，住院時間延長71%[14]。因此，應重視COVID-19患者低蛋白血癥的干預，尤其是老年重型/危重型COVID-19患者，在加強膳食營養的同時，應積極糾正低蛋白血癥，對于腸道無法補充蛋白粉者，應靜脈補充人血白蛋白以維持血清白蛋白在正常范圍內。

COVID-19患者尸檢報告提示，COVID-19患者的大部分器官(肺臟、血管、肝臟、腎臟等)可見微血栓形成[12]。本研究中，有13例(72.2%)老年COVID-19患者出現D-二聚體升高，其中6例重型/危重型COVID-19患者D-二聚體均升高，由此可見老年COVID-19患者，特別是重型/危重型COVID-19患者早期就出現D-二聚體顯著升高。而D-二聚體升高提示可能存在血管內皮損害，甚至有急性肺栓塞的風險[15]，因此，在無明顯禁忌證的情況下可適當給予老年COVID-19患者抗凝治療。

尸檢告結果顯示，COVID-19患者的肺臟肉眼可見不同程度的實變，肺泡腔內可見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成，肺泡壁間隔充血、水腫，可見單核細胞和淋巴細胞浸潤及血管內透明血栓形成，肺內細小支氣管腔、終末支氣管可見黏液及黏液栓形成[12]。這提示COVID-19患者肺部存在通氣障礙和氣體交換障礙。本研究中，超過一半的老年COVID-19患者氧合指數降低，其中所有重型/危重型COVID-19患者的氧合指數均顯著降低，這一變化與上述解剖報告提示的病理改變相符。因此，對于老年COVID-19患者，特別是重型/危重型COVID-19患者，在臨床治療上可采取霧化、化痰、纖維支氣管鏡清除氣道分泌物等綜合加強氣道管理措施以改善低氧血癥。

機體中的乳酸主要來源于紅細胞和組織細胞對葡萄糖進行無氧酵解的產物，嚴重缺氧等病理狀態會導致血乳酸水平的升高。本研究中，部分COVID-19老年患者血乳酸水平升高，而幾乎所有重型/危重型COVID-19患者均存在血乳酸水平升高(占83.3%)，提示患者機體處于嚴重缺氧、低灌注狀態，這也與COVID-19患者肺部存在通氣障礙和氣體交換障礙的病理改變相符。在臨床上可通過測定血乳酸水平，間接評估老年COVID-19患者，尤其是重型/危重型COVID-19患者的呼吸功能及器官組織灌注狀態。

有學者報告，COVID-19患者胸部CT表現以磨玻璃影和實變影為主，病變主要在胸膜下分布[15]，與普通型患者相比，重型/危重型COVID-19患者胸部CT表現病變范圍更廣泛[16-17]。本研究中，重型/危重型COVID-19患者的肺部CT病灶范圍較普通型患者更廣，與上述兩個研究結果相似，提示老年COVID-19患者的肺內病變如在短期內迅速進展，應警惕普通型COVID-19轉為重型/危重型COVID-19的可能，須及早進行干預。

通過輸注COVID-19患者恢復期含新型冠狀病毒特異性抗體的血漿可獲得人工被動免疫，從而增強機體特異性免疫，《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版 修正版)》[18]已將該治療方法列入重型及危重癥COVID-19患者的診療方案中，但該治療方法是否有效與提取的血清中的中和抗體滴度高低相關。本研究6例老年重型/危重型COVID-19患者中，有2例患者因病情進展快而使用COVID-19患者恢復期血漿治療，但是恢復期血漿是否能改善重型/危重型COVID-19患者的預后，仍需大規模的研究來進一步驗證。李蘭娟院士主導的血液凈化技術曾用于抵抗N7N9型禽流感的細胞因子風暴，該技術能大規模清除炎癥因子，應用于COVID-19也取得一定的療效[19]。本研究6例老年重型/危重型COVID-19患者中，有2例患者使用血液凈化技術治療后順利轉出ICU病房，提示重型/危重型COVID-19患者早期進行血液凈化治療，對于及時抑制炎癥因子風暴、改善預后可能有積極作用。研究表明，糖皮質激素無法改善重癥COVID-19患者的死亡率，但能有效地抑制急性呼吸窘迫綜合征階段的細胞因子風暴，對危重癥COVID-19患者有潛在的益處[20]。本研究6例老年重型/危重型COVID-19患者中，有4例患者短期使用糖皮質激素(甲強龍)，短期內(3～5 d)使用糖皮質激素可適用于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態的患者，但需注意的是，較大劑量糖皮質激素由于具有免疫抑制作用，會延緩對冠狀病毒的清除[12]。一項Meta分析結果顯示，俯臥位通氣12 h以上有助于改善急性呼吸窘迫綜合征患者的氧合和臨床預后[21]。對于重型/危重型COVID-19患者，俯臥位通氣是一項重要的挽救性治療措施[22]。此外，根據國家衛生健康委制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版 修正版)》[18]，對于常規治療無效的危重型COVID-19患者可采用體外膜肺氧合作為挽救性治療。故在本研究6例老年重型/危重型COVID-19患者中，有4例患者采用俯臥位通氣治療，2例患者使用體外膜肺氧合治療。

本研究以入院28 d作為評估轉歸情況的時間截點，18例老年COVID-19患者痊愈出院14例(77.8%)，包括12例普通型COVID-19患者和2例重型/危重型COVID-19患者；2例重型/危重型COVID-19患者病情好轉后轉入普通病房繼續治療；2例重型/危重型COVID-19患者繼續在ICU治療。這說明大部分老年普通型COVID-19患者的預后良好，老年重型/危重型COVID-19患者的救治難度大，加強對老年重型/危重型COVID-19患者的救治，是降低COVID-19整體死亡率的關鍵。

總之，老年COVID-19患者大多合并多種基礎疾病，而老年重型/危重型COVID-19患者在救治過程中容易出現多種并發癥，如急性呼吸窘迫綜合征、肺部細菌性感染、肺部真菌感染、膿毒性休克、電解質紊亂、多器官功能障礙綜合征等，因此在老年COVID-19患者的治療過程中應注意相關指標的監測，以將治療的“關口”前移，預防普通型COVID-19發展為重型/危重型COVID-19，主要措施包括：觀察呼吸困難癥狀的發生，監測氧合指數及血乳酸、D-二聚體、CT影像學的變化，盡早對低氧血癥進行干預，積極進行氧療；監測淋巴細胞計數、IL-6的變化，預防細胞因子炎癥風暴的發生；動態觀察性粒細胞比例和降鈣素原的變化，合理使用抗生素；注意加強膳食營養，維持血清白蛋白在正常范圍內。本研究納入的樣本量少，且為回顧性、單中心研究，一些重要的實驗室結果不完整，因此具有一定的局限性，所得結論存在片面性，今后仍需大樣本、中心的臨床研究以獲得更全面、準確的結果。