持續性肺動脈高壓新生兒行吸入性一氧化氮治療后死亡的危險因素▲

趙鈺瑋 劉光輝 戴立英 鄭 洪 王 燕 王 磊 盛衛婷

(安徽省兒童醫院新生兒科，合肥市 230051，電子郵箱：zyw3257@sina.com)

新生兒持續性肺動脈高壓(persistent pulmonary arterial hypertension,PPAH)是由于新生兒出生后胎兒型循環無法正常過渡到正?！俺扇恕毙脱h而導致的嚴重心肺并發癥，是危重新生兒致死的主要病因之一。一氧化氮被認為是血管舒張因子，能夠選擇性擴張肺動脈血管進而降低肺動脈壓力，同時不影響體循環。近年來，吸入性一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)技術被應用于治療足月兒及近足月兒PPAH，但仍有30%的患兒在iNO治療后效果不佳而生命受到威脅[1]。本研究回顧性分析在我院新生兒重癥監護病房(neonatal intensive care unit,NICU)使用iNO技術治療的PPAH患兒的臨床資料，探討PPAH患兒iNO治療后死亡的風險因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2019年12月我院NICU收治的39例PPAH患兒的臨床資料。納入標準：符合《新生兒肺動脈高壓診治專家共識》[2]中關于PPAH的診斷標準；出生胎齡≥34周，出生后3 d內進行iNO治療。排除復雜性先天性心臟病、中樞性呼吸暫停、出血性疾病或嚴重貧血、先天性膈疝、遺傳代謝性疾病、先天性多發畸形、iNO治療前已使用血管擴張藥或治療時間不足24 h、放棄治療而死亡的患兒。其中，男嬰30例、女嬰9例，出生胎齡(38.93±1.84)周，出生體重(3421±752)g。根據日齡28 d時是否存活將患兒分為存活組29例和死亡組10例。

1.2 臨床資料收集 記錄患兒胎齡、體重、性別、母親年齡、分娩方式、圍生期疾病史(胎膜早破史、新生兒窒息史、新生兒呼吸窘迫綜合征、肺炎、胎糞吸入性綜合征、先天性心臟病、敗血癥)、肺表面活性物質的使用情況；經iNO治療前動脈血pH、PaO2、PaCO2數值，以及iNO治療時機械通氣模式及iNO最大劑量；iNO、機械通氣、氧療使用時間及住院時間。所有數據由2名臨床醫生進行校對錄入。

1.3 iNO治療方法 根據患兒病情采用常頻或高頻機械通氣模式進行iNO治療，以開始吸入一氧化氮作為治療起點，初始劑量為20 ppm，吸入30 min后如患兒皮膚青紫改善，則根據經皮氧飽和度變化調節一氧化氮吸入流量，如皮膚青紫改善不明顯可予以調高一氧化氮吸入流量。治療用一氧化氮經專用質量流量控制儀調節適合流量后接入呼吸機供氣管道中，在近患兒氣道端 Y 形管接口處使用一氧化氮治療儀(英國SLE公司，型號：SLE3600)監測氣道中一氧化氮和二氧化氮濃度。氣體由復旦大學附屬兒童醫院提供。治療期間使用全自動血氣、電解質和生化分析儀(美國i-STAT公司，型號：i-stat300)監測動脈血氣分析及高鐵血紅蛋白濃度，其中高鐵血紅蛋白濃度均未見異常。

1.4 統計學分析 應用SPSS 17.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料以中位數(四分位數)表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗;納入單因素分析中P<0.1的因素進行二元Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患兒一般資料、圍生期疾病和治療史的比較 死亡組新生兒窒息發生率高于存活組，肺表面活性物質使用率低于存活組(均P<0.1)。兩組患兒的出生時胎齡、體重、性別、母親孕齡、分娩方式、其他圍生期疾病史比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒一般資料、圍生期疾病和治療史的比較

2.2 兩組患兒行iNO治療前血氣分析指標和治療情況的比較 死亡組患兒iNO治療前動脈血pH值低于存活組(P<0.1)，但兩組治療前其他血氣分析指標、iNO治療時高頻機械通氣情況及使用iNO最大劑量比較，差異均無統計學意義(均P>0.1)。存活組iNO吸入時間、機械通氣時間、氧療使用時間及住院時間均長于死亡組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒iNO治療前血氣分析指標和治療情況的比較

2.3 PPAH患兒iNO治療后死亡危險因素的多因素分析 將新生兒窒息(無=0，有=1)、使用肺表面活性物質(應用=0，未用=1)及iNO治療前pH值[以正常值上下限(7.35～7.45)作為分界標準，7.35～7.45=0分，<7.35 或>7.45=1]作為自變量，患兒日齡28 d時存活情況(存活=0，死亡=1)作為應變量，納入二分類Logistic回歸模型并進行分析，iNO治療相關數據未列入多因素分析。結果顯示，新生兒窒息、未使用肺表面活性物質是影響PPAH患兒行iNO治療后死亡的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 PPAH患兒行iNO治療后死亡危險因素的多因素分析

3 討 論

新生兒PPAH是指新生兒出生后胎兒型循環過渡到正?！俺扇恕毙脱h發生障礙，導致肺循環壓力持續增高，大量血流經卵圓孔和(或)動脈導管水平由右向左分流，從而出現嚴重的低氧血癥和發紺的病理狀態。PPAH是常見的新生兒危重癥疾病之一，其發病率約2‰[3]，多見于存在圍生期窒息、呼吸窘迫綜合征、胎糞吸入、敗血癥等新生兒，也可能發生于存在先天性肺血管發育異常的新生兒。臨床上除了對原發疾病的治療外，主要治療方案包括機械通氣呼吸及使用正性肌力藥物維持體循環壓力。近年來，使用血管擴張劑直接降低肺循環壓力也越來越常見，但該方案存在體循環低血壓的風險，其安全性和有效性尚未完全明確。由于一氧化氮是一種具有較強擴張血管作用的內皮血管擴張因子，其對肺血管具有高度選擇性的擴張作用，在快速降低肺動脈壓力的同時不影響體循環壓力，具有增加肺血流、減少肺內血管分流、提高肺泡通氣與血流比值的效果，可減少體外膜肺的使用，故iNO治療PPAH安全、有效[4]。

研究表明，新生兒窒息是發生PPAH的高危因素之一[5]。本研究結果顯示，新生兒窒息是PPAH足月或近足月兒iNO治療后死亡的獨立危險因素(P<0.05)，存在新生兒窒息者的死亡風險是無新生兒窒息者的11.353倍。新生兒出生后血管內皮細胞分泌血管舒張因子內源性一氧化氮，從而有效地擴張肺血管，降低肺動脈壓力；但因出生過程中及出生后一些病理因素導致一氧化氮被氧化成亞硝酸鹽而引起肺血管收縮，使得肺循環阻力增高。決定一氧化氮生物利用度的主要因素是體內超氧陰離子的血液濃度，產時缺氧、肺部病變、窒息后大量吸入高濃度氧等因素共同導致機體內氧化應激加重，超氧陰離子濃度增加，引起一氧化氮失活；補充外源性一氧化氮時也可能出現一氧化氮被氧化而產生大量亞硝酸鹽的風險，進而加重病情[6]。因此，存在新生兒窒息高危因素的足月或近足月PPAH患兒行iNO治療后預后更差。Morel等[7]的研究結果也提示新生兒窒息復蘇影響足月或近足月的呼吸衰竭患兒iNO的治療效果。但也有研究表明，對于胎齡小于34周的早產兒，嚴重產時窒息對iNO治療后的療效和死亡均無明顯影響，其原因主要與早產兒高肺循環和肺發育不成熟及肺血管床少相關：早產兒肺血管系統對于氧依賴的肺血管擴張應答不佳，因此無論窒息發生情況如何，大部分早產兒的iNO治療效果均不佳[8]。

肺泡表面活性物質是由Ⅱ型肺泡上皮細胞合成和分泌的一種磷脂蛋白復合物，能夠降低肺泡表面張力、增加肺的順應性，維持相對穩定的肺泡內壓，其主要用于肺泡表面活性物質分泌不足或缺失的新生兒呼吸系統疾病的治療。有研究表明，iNO治療有益于降低肺泡表面張力，且能夠明顯提高肺泡表面活性物質蛋白A和蛋白B的mRNA表達水平，故肺泡表面活性物質氣管內滴注聯合iNO治療能夠促進肺泡復張，改善患兒氧合功能[9-10]。有研究結果顯示，iNO治療聯合應用肺泡表面活性物質能夠顯著地降低體外膜肺氧合的使用率和患兒死亡率，且早期兩者聯合使用能夠降低氧合指數為15～20的患兒呼吸衰竭惡化的風險[11]。本研究結果顯示，生后3 d內行iNO治療但未使用肺表面活性物質的患兒預后更差，其死亡風險是已使用肺表面活性物質患兒的10.915倍，提示使用肺表面活性物質是PPAH患兒行iNO治療預后的保護性因素。因此，使用表面活性物質氣管內滴注療法能夠改善 PPAH患兒行iNO治療的預后。

本研究結果顯示，死亡組iNO治療時間、機械通氣、氧療及住院時間均短于存活組(P<0.05)，其主要原因為死亡組患兒因行iNO治療效果不佳而放棄進一步治療，或者因短期內病情進行性加重而死亡，故未將這些數據列入回歸分析中。

綜上所述，新生兒窒息和未使用肺表面活性物質是生后3 d內進行iNO治療的足月或近足月PPAH患兒死亡的危險因素。因此，盡可能避免新生兒窒息并及時使用肺表面活性物質可改善PPAH患兒行iNO治療后的預后。由于本研究樣本數有限，故關于圍生期病史、機械通氣模式的選擇、呼吸機參數的設置等方面對iNO治療PPAH患兒的預后的影響還需要大樣本的研究證實。