尼可地爾對全膝關節置換術患者肢體缺血再灌注損傷指標的影響▲

張春燕 姚 菊 孟 蓓 范震宇 陳伯華

(南通大學附屬醫院1 藥學部，2 麻醉手術科，江蘇省南通市 226001，電子郵箱：ccyyzhangntfy@163.com)

近年來，隨著膝關節骨性關節炎患病率增加，全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)已成為骨科常見手術[1]，術中常使用止血帶以減少術中失血量，但這不可避免導致肢體缺血再灌注損傷的發生。目前，臨床上常使用右美托咪定和羅庫溴銨等麻醉劑通過抑制炎癥反應和氧化應激，以減輕肢體缺血再灌注損傷[2-3]。但上述藥物常應用于全身麻醉，而國內TKA常使用硬膜外阻滯麻醉。尼可地爾具有調節一氧化氮和K+-ATP通道開放作用，常用于心肌預適應保護，改善患者圍術期心肌缺血再灌注損傷[4-5]。此外，尼可地爾還通過抑制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和白細胞介素6(interleukin 6,IL-6)的表達治療關節炎[6]。但關于TKA中使用止血帶發生的肢體缺血再灌注損傷，尼可地爾的作用尚不明確。因此，本研究通過觀察尼可地爾對缺血再灌注損傷引起的氧化應激和炎癥反應的影響，探討該藥物用于防治TKA中使用止血帶所致的肢體缺血再灌注損傷的效果。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2020年1～6月期間在南通大學附屬醫院行擇期行TKA治療的40例患者，男性23例、女性17例，年齡51～68(60±8)歲。納入標準：美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級Ⅰ級或Ⅱ級；術中使用止血帶止血。排除手術失敗者。釆用隨機數字表法將患者分對照組和尼可地爾組，每組20例。兩組患者一般資料(年齡、體重、性別)和手術時間、術中出血量、術中補液量比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經本院倫理委員會批準。

表1 兩組患者基本情況的比較

1.2 術前干預和麻醉方法 術前1 d完成訪視工作，詳細了解病史，簽訂知情同意書。尼可地爾組于術前0.5 h以80 μg/(kg·h)速率靜脈泵注尼可地爾(北京四環科寶制藥有限公司，批號：15102002)，手術結束時停止泵注；對照組于術前0.5 h以相同速率靜脈泵注生理鹽水至手術結束。

兩組患者術前12 h禁食、6 h禁飲，進入手術室后開放靜脈通道，麻醉前30 min靜脈注射鹽酸戊乙奎醚注射液0.5 mg，釆用IntelliVue MP50多功能監測儀(荷蘭飛利浦公司)常規連續監測生命體征?；颊呔Ｒ幱材ね庾铚樽?，硬膜外阻滯取L2～3間隙穿刺置管，局部麻醉藥物釆用0.75%羅哌卡因，使用試驗劑量5 mL后觀察2 min，如無異常再使用10 mL維持麻醉，1 h后追加6 mL。

1.3 手術方法 麻醉滿意后使用驅血帶從患肢遠端向近端驅血，于患肢大蹆中下1/3處使用止血帶束縛止血，壓力為患者收縮壓的2倍，常規消毒后行常規TKA，術中取下病灶，置入假體，骨水泥充填固定，手術結束加壓包扎后松止血帶。

1.4 觀察指標 在麻醉誘導前5 min(T0)、松止血帶后20 min(T1)收集上肢標本，分別采用硫代巴比妥酸法測定丙二醛(試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，批號：20190703)，采用酶聯免疫吸附法檢測IL-6、TNF-α水平(試劑盒購自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，批號：E-EL-M0044c、E-EL-M0049c)。

1.5 統計學分析 采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或t′檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

與T0時比較，T1時對照組丙二醛、TNF-α、IL-6水平均升高(均P<0.05)，而尼可地爾組上述指標的變化差異無統計學意義(均P>0.05)；T1時，尼可地爾組的丙二醛、TNF-α、IL-6水平均低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者各時點丙二醛、TNF-α、IL-6水平的比較(x±s)

3 討 論

止血帶是四肢手術減少術中失血量的常用手段之一，但其使用過程中常導致肢體缺血再灌注損傷，TKA期間與止血帶相關的缺血再灌注可誘導氧自由基和炎性細胞因子釋放，導致全身氧化應激和炎癥反應[7]。細胞膜中多價不飽和脂肪酸最容易受氧自由基影響而發生脂質過氧化，而丙二醛是不飽和脂肪酸過氧化主要產物，是細胞脂質過氧化和氧化應激標志物，可直接反映組織中氧自由基水平的變化[8]；TNF-α是最重要促炎介質之一，主要誘導外周組織特異性炎癥反應[9]；IL-6過度合成對全身急性炎癥反應綜合征產生積極影響[10]。因此，本研究通過觀察手術前后氧化應激指標丙二醛以及炎癥指標TNF-α、IL-6的水平變化，分析尼可地爾對TKA患者肢體缺血再灌注損傷的影響，結果顯示，松止血帶后20 min，對照組丙二醛、IL-6、TNF-α水平均增加，與其他文獻[11-12]報告的結果相似。這表明TKA中使用止血帶導致的患肢缺血再灌注損傷，可誘導氧自由基顯著增加，而膜脂質過氧化反應增強可導致細胞結構和功能損害;同時，患肢缺血再灌注損傷可導致患肢炎性細胞因子釋放增加，而這些因子可能會引起術后全身炎癥級聯反應。因此，細胞脂質過氧化和機體急性炎癥反應綜合征等繼發性損傷可能是使用止血帶的TKA患者圍術期重要病理特征，必須采取措施積極應對，以便降低患者圍術期風險。

研究表明，尼可地爾可通過增加內皮源性一氧化氮合酶、降低誘導型一氧化氮合酶水平，從而減輕急性腎損傷[13]。此外，尼可地爾可避免骨骼肌發生缺血再灌注損傷[14-15]。有研究表明，以60～100 μg/(kg·h)的速率進行靜脈滴注時，尼可地爾對患者血流動力學無明顯影響[16]，故本研究選用80 μg/(kg·h)的速率于術前0.5 h開始泵注尼可地爾，發現其可抑制TKA患者松止血帶后20 min時的丙二醛、IL-6、TNF-α水平升高。這提示尼可地爾可能通過抗氧化應激、抗炎等機制，抑制TKA術中止血帶導致的肢體缺血再灌注損傷。因此，術前使用尼可地爾對減少圍術期醫療風險具有積極意義。

綜上所述，術前和術中應用尼可地爾可通過減輕細胞脂質過氧化以及減少炎性細胞因子釋放，減輕TKA中使用止血帶所致的肢體缺血再灌注損傷，其或可作為降低TKA圍術期醫療風險的手段之一。