軟骨寡聚基質蛋白水平對膝骨關節炎患者心血管疾病患病風險的預測作用▲

孫衛國 楊德文 郝 強 孫開旺 尚建軍 王順超

(內蒙古包頭市第四醫院創傷手外科，包頭市 014030，電子郵箱：sunweiguo023@163.com)

膝骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是骨科常見的慢性關節疾病，以膝關節軟骨退行性變和繼發性骨質增生為主要病理變化，臨床表現為關節疼痛、僵硬，晚期可出現關節活動受限、關節積液、畸形等表現，對患者的工作和生活造成極大的影響[1-2]。炎癥是引起膝關節軟骨退行性變的重要原因，KOA患者均存在不同程度的微炎癥狀態，而炎癥亦是心血管疾病的危險因素，可增加KOA患者心血管疾病的患病風險[3-5]。目前臨床上主要通過影像學檢查來判斷心血管疾病的發生情況，但影像學檢查存在價格貴、靈敏度差等諸多不足，且多在出現明顯病變時才可檢測[6]。因此，尋求簡單、靈敏度高的血液檢測指標來預測KOA患者心血管疾病的發生風險，對及時采取有效的干預措施具有重要意義。軟骨寡聚基質蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)作為軟骨代謝標志物，是反映骨與軟骨破壞的敏感性血清指標[7]。研究表明，COMP存在于血管壁基質中，參與血管鈣化的發生[8]。雖然目前已有較多關于COMP與心血管疾病關系的研究，但關于COMP預測KOA患者心血管疾病發生風險的研究較少。因此，本研究探討COMP對KOA患者心血管疾病患病風險的預測作用，旨在為KOA患者心血管疾病的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2016年1月我院收治的158例KOA患者作為研究組，其中男性63例，女性95例，年齡45～75(60.25±6.20)歲，病程1～8(4.28±1.21)年；有吸煙史47例，有飲酒史50例。納入標準：(1)符合《骨關節炎診斷及治療指南》[9]中KOA的診斷標準；(2)入院前6個月內無關節手術史及藥物治療史；(3)無心血管疾病。排除標準：(1)存在其他部位關節疾病、類風濕性關節炎及外傷性骨損傷者；(2)伴有嚴重肝腎功能障礙者；(3)合并內分泌、神經源性關節炎及全身代謝性疾病者。另選取同期我院100例健康體檢者作為對照組，其中男性45例，女性55例，年齡42～75(59.54±6.45)歲；有吸煙史36例，有飲酒史42例。納入標準：(1)年齡45～80歲；(2)經健康檢查時確定無關節疼痛障礙及心血管疾病。排除標準：(1)妊娠期、哺乳期女性；(2)伴有全身慢性炎癥、免疫性疾病者。兩組研究對象的性別、年齡、吸煙史、飲酒史比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得我院醫學倫理委員會批準，所有研究對象均對本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集：收集KOA患者住院期間的相關指標，包括性別、吸煙史、飲酒史、體質指數、年齡、病程、Kellgren-Lawrence(K-L)分級、收縮壓、舒張壓、生化指標[COMP、白細胞計數、紅細胞計數、PLT計數、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、類風濕因子(rheumatoid factor，RF)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、空腹血糖]檢測結果。吸煙史判斷標準[10]：吸煙指數≥1，吸煙指數=每天吸煙支數×年數。飲酒史判斷標準[11]：自調查時間點算起的前1年，有飲酒行為(不考慮酒精含量及飲酒類型)即定義為有飲酒史。

1.2.2 血清COMP水平的檢測：研究組患者于入院后24 h內、對照組于體檢時，分別抽取空腹靜脈血3 mL，加入抗凝試管中室溫靜置2 h，3 000 r/min離心15 min留取上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清COMP水平，試劑盒購于武漢明德生物科技股份有限公司(批號：654712)。

1.2.3 隨訪及分組：研究組患者出院后均隨訪36個月，觀察隨訪期間有無心血管疾病發生，主要包括動脈粥樣硬化性心臟病和/或充血性心力衰竭。動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準[12]：根據典型臨床癥狀，結合復診時的心電圖、心肌酶學、冠狀動脈造影等檢查發現心肌缺血或冠脈阻塞證據；和/或根據神經系統表現或腦CT、MRI證實存在腦缺血發作、腦梗死或腦出血；和/或根據肢端疼痛、間歇性跛行等行四肢動脈多普勒超聲檢查顯示存在周圍血管病變；和/或根據頸動脈超聲檢查證實存在斑塊。充血性心力衰竭診斷標準[13]：呼吸困難伴頸靜脈壓升高、肺移動性濕啰音或肺靜脈高壓或心臟超聲提示左心射血分數≤40%。研究組患者在隨訪期間失訪21例，其中男性9例，女性12例，故最終納入137例患者。將發生心血管疾病的48例患者作為患心血管疾病組，其余89例納入未患心血管疾病組。

1.4 統計學分析 采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組設計兩樣本t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸模型分析KOA患者心血管疾病發生風險的影響因素；繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評估COMP水平對KOA患者心血管疾病患病風險的預測價值，計算曲線下面積(area under the curve，AUC)，AUC值>0.85表示診斷性能較高，0.70≤AUC值≤0.85表示有一定診斷性，AUC值<0.70表示診斷性能較差。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 研究組與對照組血清COMP水平的比較 研究組的血清COMP水平為(12.58±3.58)U/L，高于對照組的(6.85±1.50)U/L(t=15.162，P<0.001)。

2.2 患心血管疾病組與未患心血管疾病組血清COMP水平及一般資料的比較 患心血管疾病組和未患心血管疾病組患者的性別、吸煙史、飲酒史、Kellgren-Lawrence分級Ⅰ～Ⅱ級占比、病程、收縮壓、舒張壓、白細胞計數、紅細胞計數、血小板計數、RF、ESR、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、空腹血糖水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；而患心血管疾病組的體質指數、年齡、COPM、CRP水平均大于或高于未患心血管疾病組，HDL-C水平低于未患心血管疾病組(均P<0.05)。見表1。

表1 患心血管疾病組與未患心血管疾病組觀察指標的比較

2.3 影響KOA患者發生心血管疾病的多因素Logistic回歸分析 將2.2中的所有因素作為自變量，KOA患者是否發生心血管疾病作為因變量(發生=1，未發生=0)，進行Logistic回歸分析，賦值情況見表2。結果顯示，體質指數、年齡、COMP水平、CRP水平、HDL-C水平均是影響KOA患者發生心血管疾病的危險因素(均P<0.05)。見表3。

表2 賦值表

表3 影響KOA患者發生心血管疾病的多因素Logistic回歸分析

2.4 血清COMP水平對KOA患者發生心血管疾病的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，血清COMP水平預測KOA患者發生心血管疾病的AUC為0.881(95%CI：0.725,0.921)，最佳截斷點為13.44 U/L，對應的靈敏度為81.25%(39/48)，特異度為76.40%(68/89)，準確度為78.10%(107/137)。見圖1。

圖1 COMP水平預測KOA患者發生心血管疾病的ROC曲線

3 討 論

KOA是一種慢性退行性疾病，多見于中老年人，KOA的發生涉及全身及局部多種因素，包括炎癥反應、軟骨營養、代謝異常、高齡、外傷、過勞、肥胖等。KOA的病理變化表現為關節軟骨局部軟化、糜爛，繼發骨膜、關節囊及關節周圍肌肉改變，關節面生物應力平衡失調，并形成惡性循環，引起疼痛、僵硬、關節腫脹、活動受限，嚴重影響患者的正常工作和生活[14]。心血管疾病的發生與年齡、肥胖、炎癥等因素有關，其病因與KOA存在重疊，二者合并發生時，對患者健康和生活質量的影響增加[15]。因此，選取靈敏度較高的因子預測KOA患者心血管疾病的發生風險對做好心血管疾病的防治管理具有重要意義。

COMP是一種新發現的細胞外基質蛋白，在關節軟骨、滑膜、肌腱、骨骼等組織中廣泛存在，能與其他細胞外基質蛋白結合，催化Ⅱ型膠原的聚合[16]。在骨關節炎、類風濕性關節炎、風濕性關節炎等骨關節炎疾病中，COMP既可被正常組織降解，也可被增生的病理組織合成，其在組織液及血液循環中的濃度升高，是骨關節疾病診療及預后判斷的常用指標[17]。隨著對COMP研究的不斷深入，有研究發現COMP是人體血管壁的正常組成成分，能影響平滑肌的表型轉化，維持血管穩態[18]。研究表明，COMP可在基質水解酶的作用下發生降解，誘導血管平滑肌細胞的遷移和轉化，促進血管內膜增生和中膜鈣化，參與動脈粥樣硬化的發展過程[19]。劉聰輝等[20]研究認為COMP參與血管鈣化的過程，血清COMP水平的變化可在一定程度上預測心腦血管事件的發生風險。本研究結果顯示，研究組和患心血管疾病組的血清COMP水平分別高于對照組和未患心血管疾病組，且患心血管疾病組的體質指數、年齡大于未患心血管疾病組，CRP水平高于未患心血管疾病組，HDL-C水平低于未患心血管疾病組(均P<0.05)，說明血清COMP水平、體質指數、年齡、CRP水平、HDL-C水平與KOA患者心血管疾病的發生有關。

本研究Logistic回歸分析結果顯示，體質指數增高、年齡增大，以及COMP、CRP、HDL-C水平升高均是導致KOA患者發生心血管疾病的危險因素(均P<0.05)，提示除體質指數、年齡、CRP、HDL-C這些影響心血管疾病發生的常規因素外，COMP水平升高也可增加KOA患者心血管疾病的發生風險。這可能是因為KOA患者的軟骨退化，骨膜、關節囊發生損傷，且存在骨質增生，導致COMP被大量釋放進入血液，促進血管壁的鈣化，從而參與動脈粥樣斑塊的形成，增加心血管疾病的發生風險[21]。研究表明， COMP是人動脈粥樣硬化斑塊、狹窄斑塊及不同動脈硬化斑塊基質的重要組成成分[22]。因此，血清COMP水平越高，KOA患者發生心血管疾病的風險越大。何雨峰等[23]研究發現，冠心病患者的COMP水平高于正常人群，是冠狀動脈鈣化的獨立危險因素，對預測冠狀動脈鈣化有較高的價值。本研究ROC曲線分析結果顯示，COMP水平預測KOA患者發生心血管疾病的AUC為0.881，靈敏度為81.02%，特異度為76.64%，準確度為78.10%，說明COMP水平對預測KOA患者心血管疾病的發生具有較高的價值。

綜上所述，KOA患者血清COMP水平的異常升高，血清COMP升高是KOA患者發生心血管疾病的危險因素，其或可作為預測KOA患者心血管疾病患病風險的預測指標。然而，本研究存在樣本量較小、隨訪時間較短等不足，今后仍需進一步實施多中心、多病例、長時間隨訪的研究，以獲得更加豐富、全面的數據，為KOA患者心血管疾病發生風險的預測提供更加客觀的參考。