中藥鹽炙機理現代研究進展

周雅倩， 石 磊， 林上陽， 謝 輝， 夏晨潔， 秦昆明， 李偉東,4*

(1.南京中醫藥大學藥學院，江蘇 南京 210023；2.南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院，江蘇 南京 210028；3.江蘇海洋大學藥學院，江蘇 連云港 222005；4.江蘇省中藥炮制重點實驗室，江蘇 南京 210023)

中藥是在中醫藥理論指導下應用于臨床預防和治療疾病的藥物。中藥的商品形式分為中藥材、中藥飲片和中成藥3種。中藥材不能直接應用于臨床，必須在中藥炮制理論指導下，經過加工炮制成中藥飲片后才能在臨床上組方配伍使用，這是中醫臨床用藥的特點，也是中醫藥學的一大特色，更是中藥區別于天然藥物的顯著標志之一[1]。鹽炙法是典型的中藥炮制方法，將凈制或切制后的飲片，加入一定量鹽水拌炒的方法，稱為鹽炙法。鹽炙法多用于補腎固精、療疝、利尿、瀉相火的藥物。2020年版《中國藥典》[2]規定，鹽炙時，食鹽應先加適量水溶解，濾過后備用，除另有規定外，每100 kg藥物用食鹽2 kg。

目前，中藥炮制機理研究存在突出的問題是基礎研究比較薄弱，多數中藥的炮制機理不清楚；炮制機理研究成果與臨床銜接不緊密。鹽炙技術是常用中藥炮制技術之一，近年來，國內外專家圍繞鹽炙機理開展了系列研究，取得了一些新進展和成果。

1 中藥炮制機理研究的主要模式

中藥炮制機理研究是中藥炮制學的核心內容，也是阻礙中藥炮制學科發展的瓶頸。目前，中藥炮制機理的研究主要有2種模式。

1.1 基于化學成分和藥理效應變化的炮制機理研究 中藥炮制機理的研究就是探討中藥炮制增效、減毒、緩性或產生新藥效的原理。目前，中藥炮制機理研究主要是運用化學、藥理學的方法，研究炮制對中藥飲片物質基礎和藥效作用的影響。該研究模式取得了一系列成果[3-6]，對中藥炮制研究的發展起到一定的推動作用。但由于該研究模式對中藥炮制機理的闡述多停留化學成分和藥理效應的變化，而對炮制前后中藥活性成分的吸收、分布、代謝等研究不夠深入，不能深入揭示中藥飲片炮制前后功效變化的整體性和復雜性。

1.2 基于體內過程的中藥炮制機理研究 隨著血清藥物化學、藥代動力學、代謝組學等新技術和新方法的引入，為全方位闡明中藥炮制機理提供了可能，迅速成為中藥炮制機理研究的熱點。該研究模式可以架起連接中藥炮制前后化學成分變化與藥理藥效變化之間的橋梁。鑒于目前國內外中藥炮制機理研究的現狀和趨勢，課題組提出中藥炮制機理的研究要結合臨床用藥規律，在中醫藥理論的指導下開展研究。研究過程不僅要注重兩頭(炮制前后的化學、藥效變化)，更要抓住中間(活性成分的體內過程)，兼顧炮制輔料的作用機制研究。既要闡明炮制引起成分和藥效的變化，更要揭示產生這些變化的原因和機制，從而清楚地闡釋炮制機理，具體研究思路見圖1。

圖1 基于體內過程的中藥炮制機理研究思路

2 中藥鹽炙機理研究的現代研究

鹽炙是常用的炮制方法之一，鹽炙過程對中藥飲片的影響可分為“鹽”的影響和“炙”的影響，即食鹽可能對中藥飲片中某些成分的影響和由于鹽炙時溫度可能破壞或者分解某些成分帶來的影響。

2.1 鹽炙對中藥飲片化學成分的影響 中藥材在加工炮制成中藥飲片的過程中，化學成分經過了復雜的變化，從而發揮炮制減毒增效的作用。食鹽是常用的中藥炮制輔料之一，主要含氯化鈉，尚含有鋇鹽、鎂、鉛、砷、鋅、硫酸鹽等。車前子是臨床上常用的鹽炙中藥。俞燕等[7]對4批車前子生品及其鹽炙品中的苯丙醇苷類化合物毛蕊花糖苷和異毛蕊花糖苷進行了含量測定，發現車前子鹽炙品中毛蕊花糖苷的含量約為生品的2倍，鹽炙品中異毛蕊花糖苷的含量約為生品的4倍。補骨脂鹽炙后具有補腎納氣的作用，臨床上鹽補骨脂多用于治療骨質疏松癥，其溫腎助陽的主要有效成分是香豆素類成分補骨脂素和異補骨脂素。趙根華等[8]、李娜等[9]均發現鹽炙后補骨脂中的補骨脂素和異補骨脂素類成分含量顯著升高，且補骨脂能提高溫腎助陽的作用。陶益等[10]進一步發現鹽炙后補骨脂中腎毒與肝毒性成分補骨脂酚的成分含量顯著降低。曹柳等[11]通過研究發現，澤瀉鹽炙后原萜烷型四環三萜類成分23-乙酰澤瀉醇B轉化為24-乙酰澤瀉醇A，從而增強了鹽炙品的利尿作用。張凡等[12]將黃柏鹽炙品與生品進行對比，發現其鹽炙品中生物堿類有效成分比生品溶出更多；張婕等[13]通過實驗研究發現，關黃柏鹽炙后總多糖和糖醛酸的含量增加，從而增加了對細胞免疫和非特異性免疫的抑制作用。

多數學者在研究鹽炙對中藥飲片化學成分的影響時，主要通過含量測定來判斷鹽炙前后化學成分的變化。但是筆者認為，溫度僅是鹽炙過程造成飲片中化學成分產生變化的影響因素之一。而輔料食鹽在鹽炙過程中所起的作用不可忽視，需要進一步的探究。如食鹽可破壞中藥飲片如杜仲、澤瀉中多糖和黏液質所形成的膠體狀物質，從而避免在炮制過程中影響化學成分溶出；其次食鹽的主要成分是NaCl，會調節藥物化學成分在組織中的滲透壓[14]；此外，鹽炙過程中由于鹽水的浸潤，中藥飲片的質地會變得更加疏松并易于粉碎，增加與溶劑接觸的表面積，從而更有利于有效成分的溶出與轉移[15]。

2.2 鹽炙對中藥飲片藥效的影響 鹽炙用炮制輔料食鹽性寒，味咸，具清熱涼血、軟堅散結、強筋骨、潤燥等功效，因此，鹽炙法多用于補腎固精類藥物的炮制。鹽炙對中藥飲片藥效的影響研究見表1。

表1 鹽炙對中藥飲片藥效影響的分類

2.3 鹽炙對中藥飲片體內行為的影響 藥代動力學是研究藥物給予身體后吸收、分布、代謝和排泄的時間過程[25]。這些過程在體內與機體的肝臟、腎臟有著密切的聯系，“鹽炙入腎”這一理論將鹽炙過程通過“腎”這一場所與藥代動力學聯系起來。關于鹽炙入腎機理的探究，以往的研究大多側重于鹽炙對中藥飲片化學成分與藥理作用的影響。近年來，有專家開始關注鹽炙對中藥飲片體內行為的影響。吳瑩等[26]通過大鼠灌胃給藥研究知母生品和鹽炙品后新芒果苷的體內藥代動力學，發現鹽炙能促進新芒果苷在大鼠體內的吸收，增加了其生物利用度，推測知母在鹽炙過程中，NaCl中Cl-及加熱等，可能是促進新芒果苷吸收的原因。吳珊珊等[21]為了探究益智仁鹽炙“生熟有別”的內涵，運用HPLC法測定腸灌流液中藥物的濃度，并比較炮制前后藥物吸收參數，結果發現鹽炙品圓柚酮濃度大于生品，但體內實驗考察發現吸收不受質量濃度的影響，推測鹽炙品吸收優于生品的原因可能與炮制后提取物對酶活性的影響有關。此外，牛膝是臨床常用于治療骨質疏松癥，Tao等[27]通過研究發現，鹽炙后的牛膝可以改善骨質疏松癥模型大鼠的血清白蛋白水平和組織中葡萄糖、脂質和氨基酸的代謝，從而來預防內臟疾病。

鹽炙對于中藥飲片體內行為的影響主要在吸收與代謝方面，因為鹽炙涉及到加熱過程，溫度的變化對化合物的結構起到至關重要的作用，從而導致藥物進入體內后增強吸收。代謝組學通過分析生物體的內源性代謝物，具有高覆蓋的數據獲取率與廣泛的網絡分析的特點，受到中藥及中藥復方運用機制研究者的廣泛應用[28-29]，鹽炙中藥口服給藥吸收后在體內對于代謝的影響值得深入探究。因此，鹽炙對于藥物的影響在體外與體內并不完全一致，在探究中藥飲片鹽炙機理時，不僅要研究炮制過程中體外化學成分的變化，還需要闡明體內過程的變化情況，并將兩者結合起來進行對比研究，這樣才能更好的揭示中藥鹽炙的機理。

2.4 鹽炙中藥復方中的應用 中藥復方遵循“君、臣、佐、使”的配伍規律，是中醫藥的精髓所在[30]。鹽炙過程通過對單味藥的影響，進而影響整個復方的成分變化與體內行為，這與中醫理論講究“合”，即整體觀一致。中藥復方中多味藥物作用相輔相成，形成了發揮作用的整體。青娥丸由鹽杜仲、鹽補骨脂、炒核桃仁及蒸大蒜4味中藥組成，其中鹽杜仲、鹽補骨脂分別是君藥和臣藥，也是發揮青娥丸治療絕經后期骨質疏松作用的主要藥物[31]。研究者們[31-34]先后對杜仲、補骨脂鹽炙后組方的青娥丸與鹽炙前組方的青娥丸進行抗骨質疏松效應、含藥血清對人成骨細胞增殖、分化及礦化的影響、藥動學、主成分溶出等一系列的比較，得鹽炙品組方青娥丸較生品組方青娥丸能顯著降低骨轉換率，增加大鼠股骨的骨密度[31]，能顯著提高成骨細胞增殖、分化及礦化活性[32]；此外，青娥丸中有效成分京尼平苷酸、補骨脂素的藥-時曲線和時-效曲線具有良好的相關性，且在青娥丸鹽炙品中相關性更高[33]；青娥丸鹽炙品中苷類成分較青娥丸生品得到更好的保留，這可能與酶在炒制過程中失去活性，阻止苷類成分酶解，起到“殺酶保苷”的作用有關[34]。

縮泉丸由鹽益智仁、山藥和烏藥組成，具有補腎縮尿的功效，其君藥鹽益智仁是發揮補腎縮尿藥理作用的主要藥物。帥小翠等[35]比較益智仁鹽炙前后分別配方的縮泉丸對腎陽虛小鼠血清Bun、Crea、K+、Na+、Cl-和腎臟組織形態的影響，發現Bun和Crea的含量大幅降低、受損腎臟組織形態學的修復較快，驗證了縮泉丸使用鹽炙益智仁的科學性和正確性；吳珊珊等[36]在前期工作基礎上，從復方角度出發，采用炮制前后組方“藥效部位-藥效部位質量穩定性-體內代謝排泄過程-作用機理”對比的漸進式綜合研究模式，得出益智仁鹽炙后組成的縮泉丸可增加配伍藥物入血成分的吸收，減慢在體內的消除和分布過程，延長在體內滯留時間，從而提高了藥物生物利用度。

表2歸納了目前鹽炙對復方臨床功效影響的研究，表明僅對單味藥進行研究不能全面的闡述“鹽炙入腎”的臨床意義和科學內涵。因此，有必要將單味藥材納入復方中進行“鹽炙入腎”理論研究，從復方角度對鹽炙機理進行闡述。

表2 鹽炙對復方功效的影響

3 鹽炙機理研究存在的問題與對策

近年來，研究者們對中藥鹽炙機理的研究逐漸深入，從單純的研究鹽炙中藥飲片的炮制工藝等簡單內容，逐漸向鹽炙對中藥飲片化學成分以及藥理效應的影響等方向發展。但關于中藥鹽炙機理的研究，還需要關注以下重點問題。

3.1 鹽用量與品種的統一 關于炮制輔料鹽的用量，通過研究歷史文獻，并未找到確切的根據。現行的鹽的用量為經驗總結，缺乏歷史考究與理論支撐，還有待進一步研究考證。關于鹽的品種，歷史書籍中記載的鹽有戎鹽、大鹽、鹵鹽等[45]，隨著科學技術的進步，炮制用鹽逐漸變為食鹽，隨著食鹽工業的發展，陸續出現了含碘鹽等添加各種微量元素的食鹽，市場上品種繁多，鹽炙用鹽的品種選擇依舊缺乏基礎研究。關于食鹽的用量以及品種，應該在系統挖掘整理歷代文獻基礎上，針對鹽的種類、來源、純度等，開展比較研究，建立炮制輔料鹽的標準規范。

3.2 鹽炙中藥飲片共性機理的探索 現階段，有不少研究者正在進行鹽炙中藥飲片的炮制機理研究，有從化學成分的角度分析鹽炙對于飲片化學成分的影響；還有從藥動學角度，根據藥時曲線等研究比較鹽炙前后中藥飲片的生物利用度。但是，尚未有研究者深入探究鹽炙中藥材的共性機理和規律。圍繞“鹽炙入腎”開展中藥鹽炙共性機理研究，對揭示鹽炙機理和指導臨床用藥，具有重要的意義和價值。

4 總結與展望

綜合鹽炙中藥飲片近年來的研究進展，在后續的研究中，需要先確定鹽炙過程中鹽的品種與用量，再研究鹽炙過程對中藥飲片化學成分的影響，同時結合藥效與藥動學研究，闡明鹽炙過程對中藥飲片的影響及其機理。在此基礎上，采取“化學成分-藥理效應-藥動學研究-代謝組學研究-機制探索-復方入藥”的綜合研究模式，研究鹽炙對復方藥效作用的影響，以期有助于揭示鹽炙前后對復方藥效作用的影響及其機理，更好的傳承、發展與利用好中藥鹽炙技術。