羥丙基甲基纖維素在中藥粉體表面改性直壓工藝中的應用

李 哲， 張夢珊， 周苗苗， 林 曉*， 明良山*

(1.江西中醫藥大學現代中藥制劑教育部重點實驗室，高等研究院，中醫基礎理論分化發展研究中心，江西 南昌 330004；2.上海中醫藥大學中藥學院，上海 201203；3.上海交通大學附屬第六人民醫院，上海 200233)

片劑是應用最廣泛的劑型之一[1-2]，制備工藝包括干法制粒、濕法制粒、直接壓片[3-4]。其中，直壓工藝可簡化生產過程，消除濕、熱的不利影響，所生產出的片劑更加穩定，給企業帶來了巨大的經濟效益，故在相關生產中得到越來越多的應用[5-8]，但它對物料具有較高的粉體學和物理機械性質要求，如優良的流動性和壓縮性、低吸濕性和潤滑劑敏感性等，目前僅少量(大約20%)藥物可進行粉末直壓[9-11]。

目前，已有較多研究人員通過共處理工藝制備直壓性能優良的核-殼復合粒子[12-18]，它通常采用直壓性能優良的輔料對有直壓問題的粒子(核層)進行包衣，使復合粒子的直壓性能在很大程度上取決于殼層材料的性質[9]。羥丙甲基纖維素(HPMC)具有較高的玻璃化轉變溫度、較低的吸濕性、可供選擇的較低黏度規格(E3)、優良的成膜性能，被廣泛作為殼層材料制備直壓性能優異的輔料或中藥復合粒子[19-23]。目前，已有直接壓片級別的HPMC[8,24]，但鮮有關于它在中藥粉體表面改性直接壓片工藝中應用的總結，故本文基于近5年的相關文獻對此進行綜述。

1 直壓級別的HPMC輔料

2 HPMC表面改性的直壓輔料及其在中藥粉末直接壓片工藝中的應用

2.1 HPMC表面改性的二元共處理輔料 Li等[22]選擇片劑常用的3種類型的6種填充劑(即水溶性小分子，乳糖、甘露醇；水不溶性小分子，碳酸鈣、無水磷酸氫鈣；水難溶性大分子，淀粉、殼聚糖)與HPMC E3組合，通過噴霧干燥方法制備共處理輔料，研究輔料共處理前后粉體學性質和物理機械性質的變化，并采用休止角(AR)表征流動性，壓縮比(CR)、抗張強度(TS)表征物料的壓縮性，CR值越小，TS值越大，表明壓縮性越好，結果見表1。由此可知，除殼聚糖-HPMC組合外，其余組合共處理輔料的直壓性能均得到明顯改善。

表1 HPMC表面改性的二元共處理粒子的直壓性能

由此可知，共處理輔料直壓性能的改善主要歸因于內聚性和塑性形變能力均較強的HPMC在復合粒子表面的均一分布，然后對其共處理過程進行優化[25-26]，獲得流動性與壓縮性優良的直壓輔料。在此基礎上，以甘露醇-HPMC共處理輔料為例進行中試放大，并以梔子提取物、白芍提取物、五倍子提取物、巴戟天提取物、薏苡仁提取物為模型，按照不同比例(25∶75、50∶50、75∶25)分別與共處理輔料混合后直接壓片，考察其在中藥浸膏粉末直接壓片工藝中的適用性[27]。研究表明，所有中藥提取物的壓縮成型性均隨著共處理輔料添加而增加，表明中試放大制備的共處理輔料具有良好的直壓性能，而且與市售直壓輔料(甘露醇-300SD)比較，該共處理輔料呈現更優的可壓性和更大的載藥量，在相同壓力(176 MPa)、載藥量(50%)下，含有該共處理輔料片劑的硬度增加了1～2倍[27]。綜上所述，HPMC可作為優良的包衣材料制備直壓級共處理輔料，從而促進粉末直壓技術的進一步發展。

2.2 HPMC表面改性的三元共處理輔料 由于HPMC具有較好的塑性形變，導致復合粒子內聚性較強，不利于片劑的崩解[15]，故除了二元共處理輔料外，Wang等[28]也探索了三元共處理輔料，以解決HPMC帶來的崩解遲緩問題，選擇不同粒徑的乳糖，通過噴霧干燥制備乳糖(核粒子)-HPMC(殼層，黏合劑)-交聯聚維酮(PVPP)(殼層，崩解劑)三元組合的共處理輔料，除了TS、CR外，還考察了屈服壓(YP)，其值越小，壓縮性越好，結果共處理三元輔料壓縮性能與未加PVPP的等比例二元共處理輔料相似，顯著優于原料和等比例物理混合物，見表2。

表2 HPMC表面改性的三元共處理粒子的直壓性能

同時，考察了90目乳糖-10.5%HPMC-3.5%PVPP、200目乳糖-7%HPMC-3.5%PVPP組合在中藥(梔子提取物、五倍子提取物)直接壓片生產中的應用。結果，中藥片劑抗張強度增加，崩解時間(7.2～10 min)不僅滿足2020年版《中國藥典》對中藥浸膏片的要求(60 min)，同時也滿足《歐洲藥典》對速釋片劑的要求(15 min)[28]。

3 HPMC表面改性的直壓級中藥復合粒子

與中藥比較，化藥服藥量、載藥量相對較少，使用直壓級輔料可有效改善其直壓性能，使其滿足直壓要求，但目前尚未發現關于HPMC作為改性劑改善化藥關鍵直壓性能的相關研究。與化藥比較，中藥粉體具有獨特的理化性質，如成分復雜、易吸濕結塊、大多以無定型狀態存在等[29]，而且在片劑處方中用量較大，輔料用量較少[13]，自身直壓性能對片劑直壓成型的影響也強于化藥。

現有關于中藥制劑粉體直壓性能改善的研究大多選用二氧化硅作為改性劑[29-32]，以提高其流動性，但并未改善其壓縮性。另一方面，HPMC對粉體的改性研究多集中于輔料[11-12,16-18,33-36]，部分研究人員也開始嘗試將HPMC用于中藥粉體改性的研究。

Li等[37]選擇穿心蓮提取物作為模型藥，與少量6%HPMC混合，通過流化床底噴包衣工藝制備穿心蓮-HPMC復合粒子，研究中藥粉體共處理前后粉體學性質的變化，采用卡爾指數(CI)、豪森比(HR)、AR表征物料的流動性，其數值越小，物料流動性越好。結果，與穿心蓮-HPMC等比例的物理混合物比較，對應復合粒子的CI、HR、AR分別下降了64.8%、39.9%、27.8%，表明改性粒子具有較好的流動性，其主要原因為(1)改性粒子粒徑增大，粒徑分布更均勻；(2)改性粒子結構近似球形，表面相對光滑。同時，研究人員采用TS-壓力曲線表征物料的壓縮性，發現在2～10 kN范圍內，穿心蓮-HPMC復合粒子的TS增加了67%～96%，并采用TS-上沖壓曲線下面積(AUTCC)定量表征物料在2～10 kN范圍內的壓縮性，其數值越大，說明壓縮性越好。結果，與穿心蓮-HPMC等比例物理混合物比較，對應穿心蓮復合粒子的AUTCC增加了96.1%，主要是由于共處理后HPMC均勻分布在穿心蓮粒子表面，與穿心蓮提取物顯示出相同的改善趨勢。此外，將該復合粒子與1%硬脂酸鎂、1%微粉硅膠混合后進行全自動連續直接壓片，隨機挑選進行脆碎度、片重差異表征，發現均符合2020年版《中國藥典》的要求。

Li等[38-39]以干姜醇提物、葛根醇提物、茯苓醇提物、靈芝水提物、梔子水提物、陳皮粉碎物、穿心蓮粉碎物、茯苓粉碎物為模型藥物進行研究，也得到了相似的結果，其流動性的改善主要源于(1)粒子結構改善，與不規則、棒狀或針狀的原料比較，共處理后復合粒子大多呈球形或者類球形；(2)共處理后復合粒子粒徑增加，粒徑分布更均勻；(3)共處理后HPMC可有效包覆原料粒子，增加原粒子之間的距離并降低其接觸面積、范德華力，同時總結其壓縮成型性的相關機理為(1)HPMC具有較好的粘合性和壓縮性能，而且在中藥原粒子表面形成了有效的包裹層；(2)共處理后與原料和相同處方的物理混合物比較，復合粒子內聚性顯著增加，而且在整個壓縮過程中主要發生塑性形變；(3)共處理后復合粒子展現出更均勻的粒徑分布、較小的松密度和振實密度，表明復合粒子的存在狀態更疏松，故在壓片過程中有更多的體積減少，從而改善其壓縮性；(4)流化包裹過程復雜，幾種現象會同時出現，如粒子間碰撞、固體橋和/或液體橋的產生、粒子間的相互嵌合等，均有助于提高物料壓縮性[38-43]。

綜上所述，通過共處理制備的復合粒子關鍵直壓性有顯著提高，如流動性、壓縮性等，其流動性直接參數(如CI、HR、AR等)顯著下降，壓縮性直接參數(如TS、AUTCC等)顯著上升，同時片重差異和脆碎度分別作為流動性、壓縮性的間接指標，也符合2020年版《中國藥典》的相關要求；復合粒子的壓縮過程參數也有所改善，如壓縮比、屈服壓、出片力、快速彈性復原率、摩擦做功等顯著下降[38]，進一步證實復合粒子具有優良的壓縮性能，更適合片劑的生產。另外，Li等[38]發現以HPMC為改性劑時，通過流化床底噴包衣技術制備的中藥復合粒子吸濕速率、平衡吸濕量下降。今后，需關注復合粒子是否可顯著改善中藥粉體的結塊性等參數。

4 HPMC表面改性方法

目前，噴霧干燥技術、流化床底噴包衣技術是應用較廣泛的共處理技術[23, 25]，其中前者易制備粒徑相對較小的類球形復合粒子，而后者易獲得粒徑較大、表面相對粗糙的復合粒子，兩者均有助于改善物料的流動性和壓縮性。Dong等[44]以HPMC為包衣材料，分別采用上述2種共處理方法對甘露醇、碳酸鈣進行物理改性，發現兩者均可顯著提高原輔料可壓性、流動性、載藥量，但后者可壓性、潤滑敏感性、載藥量更優，這可能是由于噴霧干燥包衣產生的粒子結構大多為表面光滑的球形多孔粒子，而流化床底噴包衣產生者大多呈現大型多孔性的類球形聚集體，表面不規則，增強了粒子之間的接觸面積和機械咬合，從而更有利于粉末直壓。

5 展望

片劑在口服固體制劑的發展中發揮著越來越重要的作用，粉末直接壓片工藝作為其生產的首選方法，可顯著提高生產效率，降低成本，而且對于遇濕熱不穩定的藥物更有優勢。目前，雖然粉末直接壓片工藝在中藥制藥領域中已取得了一定進展，但以輔料為主，而且現行《中國藥典》所收錄的中藥片劑均采用制粒后壓片工藝，表明HPMC在促進中藥粉末直接壓片工藝的發展上有很大潛力，將其應用于片劑生產中也有很大空間，但相關研究大多集中在流動性和壓縮性的改善，而且HPMC使用將會在一定程度上抑制有效成分的溶出。今后，可進一步研究HPMC改性后的復合粒子的潤滑敏感性、吸濕性等與工業生產密切相關的參數；在改善粉體直壓性能時合理控制其用量，同時進行其他結構修飾(如形成孔隙結構)，從而更好地促進它在粉末直壓技術中的應用。