苯乙炔基硼酸酯與對(duì)醌甲基化合物的炔基化反應(yīng)*

蒲 凡，何 龍

(西華師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，四川 南充 637000)

鄰羥基苯基取代的對(duì)醌甲基化物廣泛用于有機(jī)合成，是一種廉價(jià)易得小分子化合物。在Lewis或Bronsted酸催化下，p-QMS基序由于其對(duì)各種親核分子的邁克爾受體性質(zhì)而受到廣泛的關(guān)注[1]。然而在方法學(xué)研究中，很少發(fā)現(xiàn)p-QMS與炔基硼酸酯化合物的反應(yīng)。我們查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)對(duì)炔基化反應(yīng)研究做了大量工作[2-3]，過(guò)渡金屬催化的對(duì)炔基化反應(yīng)得到發(fā)展。基于此，我們希望溫和條件下，實(shí)現(xiàn)無(wú)金屬催化劑參與苯乙炔硼酸酯與對(duì)醌甲基化合物的反應(yīng)。

2014年，上海有機(jī)所陳逸云課題組[4]報(bào)道了可見(jiàn)光誘導(dǎo)的去硼酸炔基化反應(yīng)，它是氧化還原中性的炔基化反應(yīng)，可與伯、仲和叔烷基三氟硼酸鹽或硼酸一起生成芳基、烷基和甲硅烷基取代的炔烴。該反應(yīng)具有高度的化學(xué)選擇性，在含有烯烴、炔、醛、酮、酯、腈、疊氮化物、芳基鹵化物、烷基鹵化物的底物反應(yīng)都表現(xiàn)良好。通過(guò)發(fā)光猝滅、自由基捕獲、開(kāi)-關(guān)光和13C同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)研究了這種新型 C(sp3)-C(sp) 鍵偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)制。該反應(yīng)可在中性水溶液條件下進(jìn)行，與氨基酸、核苷、寡糖、核酸、蛋白質(zhì)和細(xì)胞裂解物均相容。2018年魯貴課題組[5]建立了一種有機(jī)催化1，6-芳基硼酸與對(duì)苯二酚甲酯(p-QMS)加成手性三芳基甲烷的方法。以鄰羥基取代基為導(dǎo)向基團(tuán)的 p-QMs對(duì)遠(yuǎn)程立體控制是必不可少的，在BINOL催化劑存在下，可獲得高收率的手性三芳基甲烷，具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性(99% ee)。南開(kāi)大學(xué)黃有課題組[6]以對(duì)醌甲基化物(p-QMs)和α取代烯丙酸鹽為原料，開(kāi)發(fā)了一種新的膦系列催化多米諾1，6加成/環(huán)化反應(yīng)。含乙炔基取代全碳季銨鹽中心的四氫喹啉衍生物，產(chǎn)率達(dá)97%，dr為20:1。江蘇大學(xué)石楓課題組[7]利用鄰-羥基苯基取代的對(duì)醌甲基化物與炔酮或苯炔的[4+2]反應(yīng)，建立了對(duì)醌甲基化物衍生物與炔烴的首次環(huán)化，該反應(yīng)高效地構(gòu)建了苯并吡喃和氧雜蒽的骨架，產(chǎn)率高達(dá) 88%。該策略不僅完成了開(kāi)發(fā)對(duì)醌甲基衍生物環(huán)化反應(yīng)的任務(wù)，而且為構(gòu)建色烯和呫噸支架提供了一種有效的方法。日本京都大學(xué)Maruoka課題組[8]通過(guò)烷基化或烯丙基取代N-伯克亞胺的烷基化或烯丙基化反應(yīng)，研究了一種高效合成α-炔基或α-烯丙基取代NBoc-丙基胺的方法。這種策略依賴于BF3-原位生成炔基亞胺，然后與相應(yīng)的苯乙炔硼酸酯進(jìn)行炔化或烯丙基化。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

鹽酸、水楊醛、哌啶、硼酸三異丙酯、正丁基鋰溶液、苯乙炔、2,6-二叔丁基苯酚，醋酸酐，乙醚，二氯甲烷，四氫呋喃;

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，磁力攪拌器，低溫反應(yīng)槽，BioTOFQ高分辨質(zhì)譜儀,Bruker-400型核磁共振儀，電熱恒溫水浴鍋。

1.2 苯乙炔硼酸酯化合物的制備

兩個(gè)100 mL 潔凈的圓底燒瓶，用酒精燈烘烤并抽干，維持真空下冷卻，置換氬氣2次并充入氬氣，燒瓶a加入苯乙炔(2.2 mL，1.0 eq.)向反應(yīng)裝置中加入無(wú)水乙醚后將體系冷卻至-78 ℃，然后小心加入n-Buli (8 mL)，反應(yīng)1 h.在燒瓶b加入硼酸三異丙酯(4.2 mL)及無(wú)水乙醚將體系冷卻至-78 ℃；接著將燒瓶a液體緩慢滴加燒瓶b，轉(zhuǎn)移到室溫反應(yīng)2 h。-78 ℃條件下加入2 M鹽酸的乙醚溶液，室溫反應(yīng)1 h，用硅藻土過(guò)濾懸浮液，減壓蒸餾得到苯乙炔硼酸二異丙酯。

1.3 反應(yīng)過(guò)程

取25 mL干凈的反應(yīng)試管，加入p-QMs(31 mg)后進(jìn)行氬氣保護(hù)。向反應(yīng)裝置中加入二氯甲烷(1 mL)用作溶劑、加入苯乙炔硼酸酯(3 equiv)后，將體系在40 ℃的油浴鍋內(nèi)反應(yīng)2～4 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行情況，待原料完全消失后，將反應(yīng)物品轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中濃縮，將所得粗產(chǎn)品分離純化，最終得到黃色固體，產(chǎn)率75%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.39～7.38 (s, 2H), 7.36～7.19 (m, 8H), 6.67～6.65 (d,J=6.18),5.51(s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 1.35 (s,18H). HRMS (ESI) m/z calcd for C29H32O2[M+H]+: 413.5810，found: 413.5814。

2 結(jié)果與討論

2.1 條件優(yōu)化

我們知道溫度是影響化學(xué)反應(yīng)的重要因素，隨著溫度的升高，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間縮短，產(chǎn)率也隨之變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1。溶劑也是影響化學(xué)反應(yīng)的重要因素之一，我們考察了不同溶劑對(duì)這一反應(yīng)的影響。

表1 反應(yīng)條件的篩選Table 1 Screening of reaction conditions

由表1數(shù)據(jù)可以看出，使用二氯甲烷做溶劑考察了溫度對(duì)反應(yīng)的影響，當(dāng)溫度為30 ℃時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到75%；分別使用二氯乙烷、四氫呋喃做溶劑時(shí)，產(chǎn)率僅為53%和61%，DMF作溶劑時(shí)反應(yīng)不能發(fā)生，我們選擇二氯甲烷作反應(yīng)溶劑。通過(guò)考察溫度、溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，我們最終確定最優(yōu)反應(yīng)條件為：0.1 mmol p-QMs，0.3 mmol 苯基硼酸異丙酯，1 mL二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，30 ℃為反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間為2～4 h。

2.2 底物的擴(kuò)展

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，我們進(jìn)行了反應(yīng)底物拓展，考察不同取代基的底物p-QMs與苯基硼酸異丙酯加成反應(yīng)的普適性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。

表2 底物的拓展Table 2 Substrate expansion

由表2數(shù)據(jù)可以看出，無(wú)論芳香環(huán)上的基團(tuán)是吸電子基團(tuán)還是供電子基團(tuán)，都能得到p-QMs與苯基硼酸酯的加成產(chǎn)物。

2 結(jié) 論

本文實(shí)現(xiàn)了溫和條件下，無(wú)金屬催化劑參與苯乙炔硼酸酯與對(duì)醌甲基化合物的炔基化反應(yīng)，并對(duì)反應(yīng)的普適性進(jìn)行了考察，創(chuàng)造性的合成了具有重要合成價(jià)值的含兩個(gè)酚羥基的叔碳中心苯乙炔類(lèi)小分子化合物，以高達(dá)75%的產(chǎn)率得到炔基化產(chǎn)物。