熊果酸美白功能性研究進展

劉亞男，許有瑞

(桂林醫學院藥學院，廣西 桂林 541100)

熊果酸(Ursolic acid, UA)又名烏索酸、烏蘇酸，是一種天然的三萜類化合物，在自然界中應用分布廣泛，可從各種藥用植物[1]和水果[2]中提取分離出來，如木犀科植物女貞的葉，唇形科植物夏枯草的全草，杜鵑花科植物熊果的葉和果實[3]等天然植物以及枇杷和蔓越莓等水果。含量最高為2.95%dw[4]。其生物活性包括抗氧化、抗炎、抗癌、護肝、美容護膚等多個方面[5-8]。

近年來，隨著生活、工作節奏的加快，環境污染、紫外線輻射的加重,越來越多的人受到各種黑色斑疾病的困擾[9]，美白護膚類化妝品所占的市場份額越來越大。UA及其衍生物能抑制酪氨酸酶活性[10]、抵抗紫外線、改善膠原纖維束結構，起到美白作用[7]。UA的苷類化合物能刺激皮膚的保濕功能[11]。UA以其性質穩定且具有良好的觸摸感[12]而廣泛應用于美容護膚品中。本文試圖從皮膚美白機制、UA的理化性質和藥理作用對UA關于美白方面的機制作一概述，以期尋找出其可作為美白皮膚潛在藥物的一些根據。

1 理化性質

UA(結構式見圖1)是五環三萜類羧基化合物(C30H48O3)，能溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮等，易溶于1,4一二氧六環吡啶，但不溶于水及石油醚[13]，熔點在285～288 ℃之間，味苦，有一定的光學活性[8]。

圖1 熊果酸的結構式Fig.1 Structural formula of ursolic acid

2 黑素形成的影響因素

2.1 細胞內

2.1.1 多酶作用的觀點。

皮膚色素的產生主要由黑素沉淀所造成的，黑素是由黑素細胞產生，它是決定皮膚顏色的最主要的因素[14]。黑色素的形成主要通過以下3種酶：酪氨酸酶(TYR)、TRP-1 (5,6-二羥吲哚-2-羧酸氧化酶)和TRP-2(多巴色素互變酶)[15]。酪氨酸酶是促進黑素生成的關鍵酶，TRP-1和TRP-2能協助合成黑素以及其他不同類型的色素。

2.1.2 信號傳導途徑。

許多細胞因子都可以提高黑素細胞的增殖分化能力，比如：肝細胞生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、內皮素等。姚彬等在對皮膚黑素形成的研究中發現這些因子調節黑素細胞增殖分化的內在機制可能是因為細胞膜表面受體在進入細胞內后，通過下游信號的傳導去調控相應的靶點而引起蛋白質的去磷酸化或磷酸化來實現的[16]。

2.2 細胞外

徐繼敏等研究表明黑素細胞生成黑素的活性受到網絡控制[17]。比如朗格罕細胞、角質形成細胞、血管內皮細胞以及神經細胞等構造了“電訊”式的交互網絡(即胞質網絡)[16]。在這個網絡中,許多細胞因子對黑素細胞的增殖、樹突形成和黑素合成都具有一定程度的影響。堿性的成纖維細胞生長因子(bFGF)、內皮素(ET-1)、神經細胞生長因子(NGF)等可以促進黑素細胞的生長和存活;白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)[18]能夠抑制黑素細胞增殖，使酪氨酸酶活性降低；在一定條件下，干擾素(IFN)能夠使黑素細胞的形態發生改變，抑制其生長[19]；炎癥介質白三烯C4不僅是人黑素細胞的促分裂源，還可以引起黑素細胞的快速增生，對黑素細胞有趨化作用[20]。

2.3 外源因素

在黑素代謝過程中會受到紫外線、內分泌、精神因素、維生素等多種因素影響。例如紫外線可直接激活酪氨酸酶，也可以減少谷胱甘肽含量，產生氧自由基，間接激活酪氨酸酶，使黑素含量增加。紫外線照射不僅是黑素細胞增殖以及皮膚色素沉著增多的最主要的生理性刺激[21-22],也是人體長期接觸的一個外界刺激因素。

3 熊果酸美白機制

3.1 抵抗紫外線、清除自由基

UA不僅可作為紫外線吸收劑[23]以防止紫外線輻射引起的色素沉著[24-25]，UA及其衍生物還能抑制酪氨酸酶活性[10]、抵抗紫外線、改善膠原纖維束結構，起到美白作用[7]。UA的苷類化合物能刺激皮膚的保濕功能[11]。Shanthakumar等[26]研究顯示，UA對紫外線誘導的DNA損傷具有顯著的保護作用，從而有效地抑制DNA的突變和癌變的啟動，UA還可抑制UVA(長波紫外線)引起的人皮膚光老化[27]。

3.2 抑制酪氨酸酶活性

Nadia在尋找新型有效的黑色素生成抑制劑作為美白劑的研究中，發現乙酸乙酯提取物的美白作用可能歸因于UA和葡萄黃素的存在[40]；Kim等[41]研究表明UA可用作彈性蛋白酶活性的陽性對照，說明UA可能作為黑色素生成抑制劑發揮美白功能；此外Tan等[42]在選擇可能用作美白皮膚的潛在藥物中，對酪氨酸酶活性的抑制試驗發現UA和齊墩果酸效果良好；Kanjo等[10]研究UA對人體黑色素細胞的作用發現其對酪氨酸酶的產生具有抑制作用；Kai等[43]觀察對黑色素生成的最高抑制作用實驗中發現，UA和12-O-甲基肌酸是主要活性物，它們的抑制作用分別為67.2%±9.4%和0.5%±0.5%，表明熊果酸對酪氨酸酶的活性有較好的抑制作用，這統一指明了一定質量濃度的熊果酸可通過抑制酪氨酸酶的活性，對黑色素生成產生抑制作用，進而發揮美白效果。

3.3 其它方面

Hyun Jun Park等研究熊果酸對B16F1細胞的作用時發現，熊果酸能促進B16F1細胞黑色素體自噬來抑制色素沉著[44]進而達到美白功效。UA對人角質形成細胞的作用類似于類視色素，與類視色素不同，后者會降低神經酰胺的合成，而UA則刺激神經酰胺的合成。與衰老相關的皮膚皺紋和干燥癥是由于真皮膠原蛋白和角質層神經酰胺含量減少所致。UA通過增加人表皮角質形成細胞的神經酰胺和表皮成纖維細胞的膠原蛋白含量來增加角質形成細胞終末分化所需基因的表達(整合素，洛瑞林和絲聚蛋白)，從而改善皮膚屏障功能的恢復[45-46]。這或許也是UA具有美白功效的可能機制之一。

4 熊果酸美白應用

熊果酸相對無毒，在化妝品中應用廣泛。主要用于組織修復促進劑[47]、改善皺紋的皮膚外用劑[48]具有皮膚護理和消毒功能的香皂[49]、潔牙劑[50]、清潔劑[51]、除疤護手霜[52]、外用乳液型護膚品[53]、含有抗炎成分的皮膚護理劑[54]、改善和預防皺紋的護膚品[55]、唇部化妝品[56]、防曬劑[25]、改善皮膚暗沉的化妝品[57]、卸妝水[58]等，但作為主要成分應用于美白的產品很少。日本從1974-2019年的關于熊果酸的73篇專利中，其中有42篇是關于其在美容保健方面的應用，但以主要成分在美白方面的研究只有1篇：酪氨酸酶產生抑制劑[10]。中國從1992-2019年的關于熊果酸的1374篇文章中，有26篇是關于熊果酸在美白的化妝品方面的應用，但還沒有以熊果酸為主要成分的美白產品。熊果酸具有一個水溶性非常低的五環結構，就生物利用度而言是顯著缺點同時也限制了其在化妝品方面的應用。

5 結 語

從熊果酸可抑制酪氨酸酶活性進而達成美白效果的相關機制，再結合其作為一種高效安全的抗氧化劑，兼具抵御紫外線、修復肌源組織的功能來看，熊果酸具有一定的美白功效，但仍然缺少更加完善的實驗數據來佐證熊果酸的美白功能，皮膚顯得粗糙無光澤，一方面由于外界紫外線照射，另一方面氧自由基也會加速皮膚老化。如果一種活性成分不僅具有美白功效，還可以吸收紫外線清除自由基，那么這種活性劑就充分體現了全美白的概念，也是美白劑開發的重要方向。而對熊果酸的這一綜述恰恰表明了這種優勢，所以可在未來的化妝品研究中加大熊果酸美白方面的研究，并從新劑型、新配方入手來開發新型美白劑產品。