藥物共晶的合成策略及應用前景

徐 敏，柳傲雪

(昌吉學院化學與應用化學系，新疆 昌吉 831100)

1 藥物共晶簡介

歐洲醫學機構(EMA)對共晶做了明確的定義，所謂共晶是由兩個或兩個以上的組分以一定的化學計量比組成的均勻(單相)晶體結構，其組分可以是酸性、堿性或中性。事實上，藥物共晶是API和共晶形成體(CCFs)通過非共價鍵作用結合在一起所形成的一種多組分系統，其中CCFs是一種同樣適用于鹽的壓載物分子，一般被認為是安全的或藥物學上可接受的分子或一些有機小分子。據統計，有90%的活性藥物成分(API)屬于BCSⅡ藥物(高的滲透性，低的溶解度)， API作為藥物活性成分，會影響原料藥的物理化學性質、機械性能和化學穩定性，除此之外，它還會影響生物制藥特性和可制造性。相同API的不同固態形態之間的差異是分子間相互作用、結構、組成和分子排列的差異所導致的結果，而API作為固體主要存在兩種形態結構：晶型和無定型。多晶型、分子包和物和藥用鹽的晶型藥物或多或少有所缺陷，會影響到產品的安全性，穩定性等。與晶型藥物相比，無定型形式具有較高的能量和遷移率，這會使得藥物具有更高的溶解度，但是隨著時間的推移，非結晶材料的穩定性會變差，易于再結晶。綜上所述，多晶型、鹽、溶劑化物和無定型中的任意一種都可以很好地調節API的性能，在提高口服生物可利用度方面有一定的作用，但是每一種固態形式都有其缺陷，這是制藥學工業上的一個很大挑戰。在藥物共晶中，API與CCFs的計量比通常比較簡單(1:1、1:2、1:3 或者相反)。藥物共晶的主要優點是在API結構和活性保持不變的前提下提高藥物水溶解度、固有溶出率、生物利用度、理化穩定性甚至加工性能的能力。

2 藥物共晶的設計合成及篩選

藥物共晶分子的設計與晶體工程密不可分，晶體工程是超分子化學概念在固體中的應用，特別強調晶型固體是自組裝的實際表現，其總體目標是識別和設計足夠強的、能夠在網絡結構之間進行交換的合成子[1]。一般來說，超分子合成子是用來描述超分子內基本結構單元的術語，是分子間相互作用的特殊排列，可以通過已知可行的操作形成。超分子合成子分為兩種類型：(1)由相同官能團作用產生的同源合成子；(2)由不同但互補的官能團作用產生的異源合成子。羧基是常用的一種超分子合成子形式(如亮氨酸、苯甲酸、蘋果酸、富馬酸和丁二酸)，其它常見的超分子合成子的形成基團還有酰胺基(如異煙酰胺和阿莫西林)、胺基(如氯硝柳胺、乙硫異煙胺、腺嘌呤)和醇基等，最常見的超分子合成子列舉在圖1中[2]。普遍存在于藥物中的羧酸官能團在藥物共晶領域被廣泛的研究，如C=O…H-O氫鍵形成的羧酸合成子是最常見的形式(圖1(1))；另一個被廣泛研究的合成子是通過C=O…H-N氫鍵形成的酰胺同源二聚體(圖1(3))。除了同源合成子，還有其他一些理想的異源合成子，比如羧酸-吡啶(圖1(2))、羧酸-酰胺(圖1(4))和醇醚-其他(圖1(5))。

圖1 晶體工程中常見的超分子合成子Fig.1 Common supramolecular syntheses in crystal engineering

藥物共晶的理論設計和實驗制備是一個復雜的過程，依次為：API的篩選和研究，CCFs的篩選，實驗和理論指導，共晶的篩選，共晶的表征，共晶性能的研究[3]。許多工作集中于探索晶體工程和能夠促進API和CCFs產生共晶的設計策略。為了得到一些水溶性較差API的理想共晶產物，具體的設計過程如下：(1)研究目標藥物分子的結構，找出與合適的CCFs形成分子間相互作用的官能團，這些分子間相互作用包括范德華作用力、π-π堆積相互作用和共晶結構中最常見的相互作用；(2)選擇合適的CCFs。選擇CCFs的一般指導原則是可以利用一系列常見官能團的超分子合成子，根據這些研究，某些官能團(如羧酸、酰胺和醇)特別容易形成異源合成子，CCFs的選擇是設計共晶的關鍵步驟；(3)在設計過程中參考有價值的資源，如氫鍵理論、經驗資源和理論資源、劍橋結構數據庫(CSD)。CSD是研究晶體分子間相互作用的重要工具[4]，對于大多數藥物共晶結構來說，氫鍵在指導API和CCFs之間的分子識別中起著重要作用[5]，參考在CSD中已知晶體結構的性質關系可以識別穩定的氫鍵基序。1990年，Etter等人提出的曲線符號系統被廣泛用于描述和標記氫鍵基序[6]，主要有鏈(C)、二聚體(D)、環(R)和分子內氫鍵(S)等四種符號用于曲線符號系統。除此之外，為了更好地設計固體氫鍵，被提出如下指導原則：(1)氫鍵會優先選擇好的質子給體和受體；(2)六元環分子間氫鍵優先分子內氫鍵形成；(3)有所保留的最好質子給體和受體在分子內氫鍵形成后再形成分子間氫鍵。

共晶篩選是確定CCFs的候選者是否能和已知的API進行結晶的實驗過程，化學工作者們首先經過小規模的篩選實驗選擇合適的CCFs，然后再進行擴大規模的實驗。共晶篩選的方法多種多樣，溶液方法通常被用于共晶篩選，即在適合的溶劑中溶解少量特定化學計量比的共晶組分，然后通過緩慢揮發的方法獲得適用于單晶X-射線衍射的晶體[7]。最近，一種被稱為Kofler技術的高溫熱顯微鏡法在最初的共晶篩選中得到了頻繁的應用[8]。

3 藥物共晶的制備及表征

為了改變活性藥物成分的物理化學性質，很多制備方法被應用。最常用的制備方法是以溶液法和研磨法為基礎的。由于大多數符合單晶X-射線衍射(SXRD)測試條件的共晶只能通過溶液法制備，因此溶液法具有重要意義。溶液法[9]分為溶液蒸發法[10]、反應結晶法[11]和冷卻結晶法[12]三種類型。除此之外，應用廣泛的有研磨法，研磨法[13]分為固體干磨[14]和液體輔助研磨[15]。除這些方法之外，還有許多新興的方法，如淤泥漿法[16]，噴霧干燥技術[17]，電噴射[18]，納米共結晶[19]等，其具體方法如表1所示。

表1 藥物共晶的制備及特點

研究共晶的重要組成部分是共晶的表征，通常使用單晶X-射線衍射(SXRD)、粉末X-射線衍射(PXRD)、傅里葉紅外光譜(FIR)、拉曼光譜(Raman spectra)、差示掃描量熱法(DSC)、固體核磁共振光譜(SSNMR)、掃描電子顯微鏡(SEM)等來表征共晶的基本理化性質。

SXRD是原子水平上測定共晶固態結構的一種基本表征技術。SCXRD用于確定原子水平上共晶的結構(例如晶胞尺寸和晶體空間群)，此外，它還可以提供完整的三維結構信息和原子位置。PXRD作為SCXRD技術的補充，常用來驗證共晶的形成。Raman是一種鑒別固相結構、研究系統中振動、轉動等低頻模式的光譜技術，廣泛應用于共晶產物特征峰的識別。FTIR是測定化合物化學構象的常用光譜技術，當羧酸參與氫鍵的形成時，它是一種常用來區分共晶和鹽的有力工具。中性羧基(-COOH)的羰基(C=O)在1700 cm-1左右有伸縮振動峰，在1200 cm-1左右有弱的伸縮振動峰，如果發生脫質子化，羧酸鹽陰離子(-COO-)在指紋圖譜1000～1400 cm-1區域只有C-O伸縮振動。SSNMR是另外一種XRD的補充，常被用于描述不能被SXRD研究的藥物固體形態，決定了在鹽的形成過程中氫鍵和局部構象的變化。熱分析技術(DSC、DTA、TG)用于確定共晶的物理性能，如熔融、結晶、升華、分解、固態轉變和揮發性組分的量化(即殘余溶劑或氣態副產品)。SEM是一種電子顯微鏡，主要原理是利用光柵掃描模式中的高能電子束對樣品進行掃描成像，其中電子與構成樣品的原子相互作用產生信號，從而提供有關樣品表面形貌的信息，在許多例子中，它被用于測定共晶顯微圖和顆粒大小。

4 應用前景

將一種新化合物研發成一種新的藥物產品(不論是合成的、還是從自然資源中提取的或者通過生物技術合成的)是一個復雜的過程，可以分為五個不同的階段：戰略研究、探索性研究、候選藥物選擇、探索性開發和充分發展。制藥工業正在向合理設計與開發藥物方向轉變，其中研發部門有跨學科的團隊來進行相關新藥的開發。眾所周知，候選藥物通常會進入人體試驗，但是如果我們并沒有掌握足夠的潛在晶體形式、物理性能等多方面的信息，可能會引發在研發后期復雜且代價昂貴的問題。因此，從藥物產品的初始階段就應對其方方面面進行透徹的研究，以避免后期可能出現的問題，從而實現風險管理。

開發藥物共晶的過程包括：預測、篩選、合成、表征、預制劑、藥代動力學(PK)研究吸收、分布、代謝和排泄(ADME)、配方、過程開發、IND(研究新藥申請)制備、提交，以及最后的藥物臨床試驗[20](圖2)。

圖2 共晶產品開發的重要階段:發現、預配方、配方最終的 藥物產品、擴大規模、和FDA審查Fig.2 Important stages of eutectic product development: discovery, preformulation, formulation of the final drug product, scale-up, and FDA review

5 結 語

共晶在不改變原料藥化學性質和生物活性的前提下，具有改善藥物特性和治療作用的特殊潛力，這一特性使共晶成為藥物開發領域的一個重要分支。隨著研究的深入，閾值pKa、漢森溶解度參數(HSP)、分子靜電勢面(MEPS)等都被采用預測共晶的形成。在微毫克的范圍內，使用納米斑點法預測晶體形態，并通過對樣品溶液的改性來對此方法進行全面的改進；采用溶劑蒸汽曝光法和低頻拉曼光譜法嘗試沉淀不同狀態的晶體。共晶體的形成對調節藥物的性質至關重要，此外，它在非線性光學材料的合成、超分子結構的擴展設計、外消旋化合物的對映體拆分等方面也具有重要的應用價值。因此，引起了眾多研究者的興趣。