氧化芳樟醇合成及應用的研究進展*

霍鎮永，黎金鳳，楊迪雅，陳穎琪，李炫霖, 林燕純，吳詠怡，徐嘉美，鄒春慧，程永剛，朱守記

(韓山師范學院化學與環境工程學院，廣東 潮州 521041)

黃樟，又名：南安、香湖、香喉等，屬毛茛目，樟科常綠喬木。產于廣東、廣西、福建、江西、湖南、貴州、四川、云南。云南南部有利用野生喬木辟為栽培的樟茶混交林。巴基斯坦、印度經馬來西亞至印度尼西亞也有。黃樟是我國重要的工業原料樹種，目前對其葉子的研究較為深入，并已發展到工業生產的規模[1]。黃樟葉精油成分主要以芳樟醇為主，其中湖北產黃樟葉中的精油主要含左旋-芳樟醇，含量達81.41%。廣東產的主要以右旋-芳樟醇為主，含量高達95.08%。

芳樟醇，別名里那醇，屬于天然鏈狀萜烯醇類化合物。由于萜類化合物具有的特殊性質，近幾年芳樟醇已被廣泛開發并應用于食品、醫學藥理、生物活性等方面[2-8]；并且由于其具有α-和β-兩種異構體，用不同的催化氧化條件得到的產物[9-10]大不相同。但目前對于氧化芳樟醇合成研究較少，催化氧化體系還比較單一。氧化芳樟醇得到的產物通常是由氧雜環化合物組成的混合物[11-12]，提純得到的氧化芳樟醇產物多為順或反式的呋喃型芳樟醇氧化物和吡喃型芳樟醇氧化物[13-16]，還有少部分為環氧氧化芳樟醇。本文綜述了氧化芳樟醇的4種制備方法以及在不同領域的應用，以期為芳樟醇深加工利用提供參考。

1 氧化芳樟醇的合成

1.1 化學催化氧化

1.1.1 脂肪酸催化氧化法

脂肪酸是一類重要的酸催化劑，可有效催化雙氧水氧化芳樟醇的不飽和碳碳雙鍵形成相應的環氧化合物，并進一步進行水解、脫水閉環后形成呋喃型或吡喃型氧化芳樟醇。如楊海寬等往三口燒瓶中加入芳樟醇和雙氧水(30%)，充分攪拌并調節體系溫度，再緩慢滴加脂肪酸(乙酸或甲酸)于反應體系中；采用草酸時，按設定比例向三口燒瓶中加入芳樟醇和草酸，充分攪拌后并調節體系溫度，再緩慢滴加雙氧水于反應體系中[17]。滴加過程，要控制反應體系的溫度以及滴加速度。滴畢后，在60 ℃條件下反應3 h。反應結束后，先用 25% 氫氧化鈉溶液堿洗，再水洗，洗至 pH=7～8。靜置分層后，分出水相，有機相經減壓蒸餾，收集氧化芳樟醇組分，得231.27 g，產率為45.35%。反應如圖1所示。

圖1 脂肪酸催化氧化法合成氧化芳樟醇Fig.1 Synthesis of linalool oxide with fatty acids as catalyst

賈春曉[18]將芳樟醇及甲酸，水浴控制反應溫度60～65 ℃，后滴加 30% 的過氧化氫水溶液，30 min滴完.滴加過程溫度控制子在65～70 ℃，滴加完后保溫攪拌2 h，冷卻后，加入飽和氯化鈉水溶液，用 苯分3次萃取，合并萃取液，萃取液用10%碳酸鈉水溶液及水洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥；干燥后先通過蒸發去除苯殘留物，然后減壓蒸餾，在799.8 Pa下，收集到以下沸程的餾分：70～74 ℃ (Ⅰ)，6. 32 g；75～79 ℃ (Ⅱ)，34. 12 g；80～84 ℃ (Ⅲ)，6. 52 g；85～102 ℃ (Ⅳ)，7.68 g。其中出較優品質為餾份 (Ⅱ)，主導產品是由呋喃型氧化芳樟醇 (占 57. 22%)和吡喃型氧化芳樟醇 (占 32. 05%)組成。同時，采用正交試驗對氧化芳樟醇的合成進行工藝優化，實驗結果表明雙氧水用量對反應的影響大，該反應的最佳工藝條件為：雙氧水濃度為30%，滴加速度為40滴/min，反應溫度保持在65～70 ℃之間。該方法反應條件較為溫和，反應步驟簡單，但后處理較為麻煩，所用的有機酸如果大量向環境中釋放，易對環境造成污染。

1.1.2 季銨鹽催化氧化法

季銨鹽是一類相轉移催化劑，在非均相反應中能夠發揮重要的作用。雙氧水氧化芳樟醇的反應屬于非均相反應體系。季銨鹽在該反應體系中，能夠使水相中雙氧水和有機相中的芳樟醇充分接觸，從而使反應速度加快。如馬建強等[19]將芳樟醇、HCOOH、三甲基十六烷基溴化銨的混合液pH調至0.5，滴入30%的H2O2溶液，此過程中保持溫度60～70℃不變，并攪拌反應。反應只需2 h，即可完成。反應結束后，冷卻，加入飽和NaCl溶液，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相。有機相分別用10%Na2CO3水溶液、蒸餾水洗滌至中性。經無水Na2SO4干燥后，蒸出乙酸乙酯，獲得氧化芳樟醇，產率為77.92%(呋喃型和吡喃型氧化芳樟醇總產率)，反應如圖2所示。該方法由芳樟醇經一步就可合成氧化芳樟醇，但所使用的催化劑三甲基十六烷基溴化銨不易回收。

圖2 季銨鹽催化氧化法合成氧化芳樟醇Fig.2 Synthesis of linalool oxide with quaternary ammonium as catalyst

1.1.3 對甲苯磺酰氯催化氧化法

對甲苯磺酰氯易與醇反應生成相應的磺酸酯，磺酸酯易脫除，脫除后即可將C-C轉化為C=C。利用這一原理，可將4H-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲基-2-呋喃乙醇轉化為氧化芳樟醇。如楊始剛等[20]將4H-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲基-2-呋喃乙醇、對甲苯磺酰氯和無水吡啶混合攪拌反應，用鹽酸溶液調節pH至中性，經萃取、干燥、過濾、蒸發濃縮后得磺酸酯。在磺酸酯中加叔丁醇鉀和叔丁醇，于70～80 ℃下反應6 h。反應結束后，反應液分別經鹽酸水溶液和乙酸乙酯萃取、有機相經旋轉蒸發、濃縮后得呋喃型氧化芳樟醇，經氣相色譜分析，其純度為98%，得率為72.28%，順式與反式兩者質量比為1:1，反應如圖3所示。該方法需要經兩步反應才能得到目標產物，操作較為繁瑣，原料4H-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲基-2-呋喃乙醇較芳樟醇難獲得且貴。

圖3 對甲苯磺酰氯催化氧化法合成氧化芳樟醇Fig.3 Synthesis of linalool oxide with p-toluenesulfonyl chloride as catalyst

1.2 生物催化氧化

1.2.1 酶催化法

在合成氧化芳樟醇方面，利用常規的化學合成方法，得到的往往是不同異構體的混合物。由于酶具有高效性和專一性，在手性合成中應用廣泛，特別是合成特定的立體異構體。采用酶催化法可以解決上述問題，合成特定構型的氧化芳樟醇。如Matthijs等[10]使用環氧水解酶，在溫和的條件下催化芳樟醇類似物(rac-13c)合成反式呋喃型氧化芳樟醇，ee值高達97%(對映體過量百分數)，反應式如圖4所示。該方法將酶促對映體選擇性水解與立體選擇性Tsuji-Trost反應相結合，使非對映體獲得高選擇性的反式呋喃型氧化芳樟醇。但該方法需要多步反應，易導致氧化芳樟醇總產量不高，且所用的酶和原料(rac-13c)均較難獲得。

圖4 酶催化氧化法合成氧化芳樟醇Fig.4 Synthesis of linalool oxide with enzyme as catalyst

2 氧化芳樟醇的應用

2.1 香精香料領域

氧化芳樟醇具有強烈的甜香、木香和花香香氣，其常作為高級香料應用在食品、日用品、煙草等領域。

目前提純得到的氧化芳樟醇主要有呋喃型和吡喃型兩種。其中，在食品香精中應用主要是呋喃型氧化芳樟醇。在很多食品香精中，氧化芳樟醇與芳樟醇的組合使用能使加工后的食品香精產品具有更好的效果。通常推薦氧化芳樟醇和芳樟醇的起始配比為2:1，但最佳的比例還是要看該食品香精要達到何種程度的香氣特征。

氧化芳樟醇廣泛用于日用香精及精油的配制。呋喃型芳樟醇具有花香特征，是紅茶香精的成分之一。此外，呋喃型芳樟醇還可與雜薰衣草油和穗薰衣草油配合，并大量用于皂用香精，起到遮蓋成品中原料的異味，同時可以使得成品肥皂可以長期保存。目前在我國公開的專利中，有利用氧化芳樟醇制作紅茶、綠茶香精，其成品的香氣更加突出[21-27]。

呋喃型氧化芳樟醇可與吡喃型的氧化芳樟醇一起用于煙草制品的調香技術領域，促進卷煙整體抽吸品質的提升。目前在我國公開的專利中，已有將氧化芳樟醇運用于煙草的氣味改善的專利技術，通過對香煙氣味的改善，使得煙氣更加柔軟細膩，提升香煙抽吸的舒適感[28-29]。

2.2 生物防治領域

一定濃度的氧化芳樟醇能起到驅趕草地貪夜蛾的作用。貪夜蛾的幼蟲是蛀食植物花葉的害蟲。鐘永志[30]通過實驗發現不同濃度的氧化芳樟醇均能引起草地貪夜蛾的生理反應。一定濃度的氧化芳樟醇能夠吸引草地貪夜蛾雌雄成蟲，但濃度過高時則對草地貪夜蛾成蟲具有排斥作用。該發現為氧化芳樟醇作為生物防治奠定了一定的理論基礎。

氧化芳樟醇還可作為蚊蟲的誘餌。據文獻報導，氧化芳樟醇是為瘧疾媒介開發的一種植物誘餌，用于誘捕裂谷熱媒介[31]。

2.3 醫學藥理領域

氧化芳樟醇可能是抵消焦慮的一種有用的方法。在Negromonte實驗[32]中，利用兩種不同的小鼠焦慮模型對氧化芳樟醇的抗焦慮性進行研究，發現氧化芳樟醇在兩種動物模型中均具有抗焦慮的特性，且不會引起任何的運動缺陷。故氧化芳樟醇的測試劑量是安全的，沒有運動障礙，并且顯示出明顯的抗傷害性和抗驚厥性，因此氧化芳樟醇在生物抗焦慮等方面具有重要的研究價值。

后來Negromonte等[33]再次對氧化芳樟醇的抗驚厥作用進行研究。首先將氧化芳樟醇對小鼠進行急性毒性測試， LD50作為急性毒性的指標，這一步有助于避免或防止實驗動物治療過程中的器官損傷。確定氧化芳樟醇的LD50指標，也為后續試驗使用藥品劑量標準化提供安全邊際。其次，小鼠在使用氧化芳樟醇后，經輪桿測試、醋酸引起的扭體測試、福爾馬林測試、誘導性癲癇發作最大電擊耳機測試、PTZ誘導性癲癇發作等一系列測試。結果顯示：氧化芳樟醇不會引起小鼠肌肉松弛或運動協調障礙，并且具有抗扭活性。氧化芳樟醇還可以有效地減少最大電擊誘發的癲癇發作時間，并延長PTZ誘發癲癇發作的潛伏期。此外還觀察到氧化芳樟醇在福爾馬林試驗中表現出一種抗傷害性感受，并證實氧化芳樟醇在中樞水平起作用，類似于嗎啡，但仍需要進一步研究來闡明可能的作用機制。

3 結 語

氧化芳樟醇應用于多個領域，尤其是在香精香料方面應用已經相當成熟。近幾年的研究方向，國內主要在找尋最優的合成方法以及氧化芳樟醇研究應用，國外主要拓寬其的應用領域。氧化芳樟醇在生物防治方面取得較好成果。由于氧化芳樟醇具有鮮花和草本的芳香，它經常被添加到香水或者作為食品香精添加到食品里。氧化芳樟醇具有抵消焦慮、抗驚厥的作用，可應用于臨床醫學。

雖然目前氧化芳樟醇的合成及其應用的研究比較多，但是芳樟醇固有的一些特性也在一定程度上限制了氧化芳樟醇的產量，距離大規模工業化生產還有較大差距。并且人們對于氧化芳樟醇的合成研究相對比較少，所以市面上的氧化芳樟醇也比較貴。我們可以結合前人的研究，對合成氧化芳樟醇進行進一步研究和優化。而這項研究可以旨在找出一個更為安全、便宜、有效率的合成氧化芳樟醇的方法。

總體來說，氧化芳樟醇這個領域市場廣闊，這就需要研究者們開發出更多適用于氧化芳樟醇的創新方法和技術。