18F-FDG PET/CT參數SUVpeak、全身代謝腫瘤體積和總糖酵解值對彌漫大B細胞淋巴瘤患者預后的預測價值

翟威豪，何 薇

復旦大學醫學院附屬華東醫院核醫學科，上海200040

彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是惡性淋巴瘤中最 常見的一種亞型［1］，目前以CHOP或R-CHOP方案為主要的治療方法，但由于疾病本身的生物學特性差異及藥物抵抗等，患者有不同的化療反應［2］。由于DLBCL本身生物學特性差異及藥物抵抗等導致化療敏感性不同，不同患者對治療的反應不同，因此造成了患者生存期的差異甚大。因此如能在化療前對DLBCL進行客觀、準確的預后預測，更有利于個體化治療方案的施行。

利用18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）代謝顯像可以反映腫瘤病灶的葡萄糖代謝強度，從分子水平上能夠更準確地反映淋巴瘤組織與正常組織間的活性差異。研究發現正電子發射計算機斷層顯像（PET）在惡性淋巴瘤的應用從療效監測、對化療的敏感性及預后評估都有很大的臨床價值［3］。

臨床上最常用的DLBCL患者預后指標是國際預后指數（IPI）評分。隨著PET/CT越來越深入的應用，18F-FDG PET/CT的SUVmax也被廣泛用于惡性淋巴瘤的鑒別診斷和療效評估［4］，而高SUVmax通?；颊哳A后不良［5］。但SUVmax會受到部分容積效應、統計漲落等因素的影響，近年來更為穩定的SUVpeak得到越來越多的關注，但在淋巴瘤預后價值方面尚無文獻報道。而PET代謝腫瘤體積（MTV）能直接反映病灶體積，總糖酵解值（TLG）結合了以往使用的SUV與病灶體積，更符合DLBCL的病理特性。且有研究認為MTV和TLG被認為可能是可靠的參數來評價治療反應［6］。據此，本研究嘗試探討18F-FDG PET/CT 參數SUVpeak、MTV、TLG對比SUVmax在預測DLBCL患者預后方面的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年8月～2018 年11 月在我院收治的76例DLBCL的患者，納入標準：經組織學確診為DLBCL；用利妥昔單克隆抗體聯合標準CHOP方案（R-CHOP）或標準CHOP方案作為一線治療；所有患者均在化療前行18F-FDG PET/CT，并進行常規分期檢查項目，包括病史、體格檢查、全血細胞計數、血清乳酸脫氫酶（LDH）、內鏡、CT、MR及骨髓細胞學檢查。排除標準：淋巴瘤患者診斷為DLBCL以外的亞型；轉化型淋巴瘤或淋巴瘤復發；哺乳期或妊娠期婦女、心力衰竭、嚴重精神疾病或肝腎功能不全患者。所有患者對檢查過程均知情同意，本研究已獲得本院醫學倫理委員會批準。

共納入76例患者，其中男54例，女22例，年齡19～94歲，平均59.7歲。其中根據淋巴瘤Ann Arbor分期，本組病例治療前I期5例，II期8例，III期16例，IV期47例；根據國際預后指數（IPI）評分，本組病例中0分6例，1分9例，2分為26例，3分18例，4分11例，5分6例；患者中血清乳酸脫氫酶（LDH）為87～1027 U/L（平均336.6 U/L），LDH升高（＞480 U/L）的36例；患者Ki-67范圍為20%～90%（平均61%）。根據亞型區分，患者中生發中心來源（GCB）30例，non-GCB 46例。根據隨訪結果，將患者分為進展組（n=40）和未進展組（n=36）、死亡組（n=6）和存活組（n=70）。DLBCL患者的一般資料（表1）?；颊咧?6 例行R-CHOP 方案化療，20 例行CHOP 方案化療。在隨訪期間，內鏡、CT、MR和FDG PET/CT用于診斷疾病進展，可疑病灶通過活檢證實。

表1 DLBCL患者臨床特征Tab.1 Patient characteristics

1.2 檢查方法

患者檢查前需禁食6 h 以上，可飲用白開水，注射前測定身高、體質量及血糖濃度，血糖濃度控制在11.1 mmol/L以下。靜脈注射18F-FDG按0.1～0.15 mCi/kg計算，而后患者靜臥45～60 min，待排尿后行PET/CT顯像。掃描范圍：自顱頂至股骨中段，5～6個床位，CT掃描條件：電壓120 kV，電流180 mA，層厚5 cm，每個床位采集時間為3 min。

1.3 圖像分析

采用HERMES工作站Tumor Finder軟件（圖1），首先在肝臟勾畫一個14 mL的感興趣容積（VOI）來求出肝臟的平均SUV，接著該軟件會根據最小SUV閾值（SUVmean+SD×2.00）使用3D區域生成函數自動勾畫所有病灶，并生成SUVmax、SUVpeak、MTV、TLG等數據（圖2）。

圖1 使用感興趣自動勾畫軟件處理FDG PET/CT圖像Fig.1 Process FDG PET/CT images by an SUV-based automated contouring program.

圖2 軟件自動生成淋巴瘤病灶的PET參數Fig.2 Automatically generate quantitative parameters of lesions.

1.4 預后及生存率評估標準或指標

選擇無進展生存期（PFS）作為研究終點來評估臨床及PET參數的預后價值。PFS定義為由診斷日期開始至第1次發生疾病進展或任何原因死亡的時間之間的月數。根據國際工作小組的標準，淋巴瘤的疾病進展定義為漸進、復發或死亡［7］。同時記錄患者的國際預后指數（IPI）、乳酸脫氫酶（LDH）以及腫瘤細胞增殖相關抗原Ki-67等信息。所有患者被隨訪至死亡或最長達40月。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件，評估進展組和未進展組之間以及死亡組和存活組之間PET參數的差異行t檢驗。通過分析ROC曲線及曲線下面積來獲得PET參數對于預后的最佳臨界值。通過Kaplan-Meier 法評估PET參數在臨界值上下的生存率的差異。單變量分析用于評價各PET參數和臨床變量的預后意義，使用IPI分數校正后的多變量Cox回歸模型用于評估哪些參數獨立于IPI。以P＜0.05表示為差異具有統計學意義。

2 結果

對本研究中PET/CT檢查獲得的所有參數進行統計分析。疾病進展組的中位數SUVmax、SUVpeak、MTV和TLG 分別為30.82（12.64～71.16）、19.89（9.35～52.23）、786.49（135.06～8795.16）cm3和 4618.76（653.88～37361.18）；未進展組的分別為34.53（3.82～52.41）、15.76（3.18-32.37）、116.05（54.14～2642.96）cm3和420.18（276.97～9409.09）。進展組和未進展組之間SUVpeak、MTV、TLG差異有統計學意義（P＜0.05）。死亡組的中位數SUVmax，SUVpeak，MTV和TLG分別為50.47（19.95～130.14）、37.40（16.95～82.63）、2195.11（231.85～8361.82）cm3和14712.77（3371.5～28302.65）；存活組為30.82（3.82～52.41）、19.43（3.18～38.62）、252.10（54.14～8795.16）cm3和1219.53（276.97～37361.18）。死亡組和存活組之間SUVmax、SUVpeak、MTV和TLG差異均有統計學意義（P＜0.05）。

通過ROC 曲線分析來確定示SUVmax、SUVpeak、MTV 和TLG 的準確性和最佳臨界值。結果顯示：SUVmax臨界值為38.21，SUVpeak臨界值為33.13，MTV臨界值為729.9 cm3，TLG臨界值為4368。SUVmax的ROC曲線下面積無統計學意義；而SUVpeak、MTV和TLG高于臨界值時，更有可能發生疾病進展或疾病相關的死亡。根據ROC曲線獲得的臨界值進行Kaplan-Meier生存分析，SUVpeak、MTV、TLG在高于和低于臨界值時所觀察到的PFS差異均有統計學意義，而SUVmax的在高于和低于臨界值時所觀察到的PFS差異無統計學意義。

所有患者平均隨訪時間為19.2（2～40）月，在隨訪期間76名患者中40人出現進展，6人死亡。采用Cox回歸模型對SUVmax、SUVpeak、MTV、TLG、IPI 評分、LDH 及Ki-67進行單變量分析，結果表明所有參數中SUVpeak（HR=1.036，95%CI:1.018～1.067，P=0.032）、MTV（HR=1.032，95%CI:1.014～1.046，P=0.001）、TLG（HR=1.078，95%CI:1.040～1.082，P=0.001）及IPI評分（HR=1.580，95%CI:1.247～2.089，P=0.005）與PFS呈顯著相關性（表2）。且不論是GCB 組還是non-GCB 組，SUVpeak、MTV 和TLG 都可以被認為是PFS 的預后指標。由于在IPI評分時包括了年齡和LDH這些因素，所以采用IPI評分調正后的多變量分析來評估PET各定量參數的獨立性，結果顯示SUVpeak，MTV和TLG獨立于IPI，仍然可以認為是PFS的預后因子（表3）。

表2 單變量回歸分析Tab.2 Univariate Cox proportional hazard regression analysis

表3 多變量回歸分析Tab.3 Multivariate Cox proportional hazard regression analysis

3 討論

近年來，學者多研究術前行18F-FDG PET/CT的代謝參數對于預后價值的潛力［8-11］。在所有的PET參數中，SUVmax是最常用的半定量指標，反映了腫瘤18F-FDG攝取最高部位的代謝活性［12-13］。一些研究試圖尋找SUVmax與DLBCL 患者預后之間關聯，但結果表明SUVmax對預后的預測價值存在一定的局限性。有學者對51例DLBCL患者的PET/CT代謝參數進行單因素和多因素分析顯示，治療前SUVmax與DLBCL 的疾病PFS無關，SUVmax不是DLBCL預后的影響因素［14］；但也有研究表明SUVmax是影響DLBCL患者預后的獨立危險因素，對DLBCL 患者的預后及生存預測具有較好的指導意義［15］。分析這些研究差異的原因可能是因為SUVmax會受到部分容積效應、統計漲落、身體構成、代謝周期和葡萄糖水平等影響，不能完全反映預后［16］。SUVpeak作為一種特殊的SUVmean，將SUVmax所在像素作為中心，取周圍半徑為1 cm的球形容積內的平均SUV，這樣既克服了部分容積效應及統計漲落的影響，又避免了SUVmean手動勾畫感興趣區這一主觀因素的影響。雖然有研究表明對于較小的病灶，SUVpeak會受到部分容積效應的影響較大［17］，但DLBCL患者的病灶一般都比較大，可以排除部分容積效應對于SUVpeak的影響，但此前并沒有學者對SUVpeak預后價值進行過研究?；诒敬窝芯繑祿?，我們認為SUVpeak對于PFS的預測價值好于SUVmax，可能是由于SUVpeak其相對穩定，收到各方面因素的影響相對于SUVmax更小。隨著核醫學軟件的不斷發展，MTV和TLG在患者療效評估和預后方面提供更多有價值的信息。MTV能夠直接測量可見腫瘤體積，可能比解剖學影像更能評估腫瘤負荷。TLG由MTV和SUVmean共同計算得出，能綜合腫瘤體積和葡萄糖水平兩方面信息。MTV和TLG已經被證明能對DLBCL的預后判斷具有一定的參考價值［18］。一項回顧性研究指出，只有TLG與PFS有相關性［19］；有研究表明，治療前高MT 及TLG 的淋巴瘤患者預后較差，高MTV 及TLG 組的患者OS和PFS明顯短于低MTV及TLG組，MTV及TLG 是預測淋巴瘤患者預后的重要參數［20］。有學者則認為IPI評分依然是DLBCL患者最好的預后指標，MTV和TLG不能提供更多信息［10］。本次研究結果顯示進展組和未進展組之間SUVpeak、MTV、TLG存在差異；死亡組和存活組之間SUVmax、SUVpeak、MTV 和TLG存在差異?；颊逽UVpeak、MTV和TLG小于臨界值時患者生存率明顯高于其大于臨界值時。而MTV和TLG由于其真實反映了腫瘤的生理學特性，包含了腫瘤負荷信息，它們對于預測治療預后有明顯的價值。單變量分析中顯示IPI 評分對于PFS 有相關性但不如SUVpeak、MTV和TLG；但這3個PET參數與IPI評分之間明顯相關，故使用IPI評分校正后的多變量分析，結果發現SUVpeak、MTV和TLG均獨立于IPI評分。

綜上所述，18F-FDG PET/CT參數SUVpeak、MTV和TLG在進展組和未進展組之間、死亡組和存活組之間均存在差異。SUVmax與DLBCL患者的PFS無關，IPI評分作為最常用的預后指標，能預測DLBCL患者的PFS，但其預測價值不如SUVpeak、MTV和TLG。SUVpeak、MTV和TLG均能在DLBCL患者的治療預后中提供重要的預測價值。由于本次研究病例數比較有限，所以我們需要以后進行大規模的研究才能確定SUVpeak、MTV 和TLG更加準確的臨界值。