孕激素治療先兆流產的臨床研究進展

姜丹妮，聶小毳

(1. 大連醫科大學 研究生院，遼寧 大連 116044；2. 沈陽市婦嬰醫院 婦科，遼寧 沈陽110001)

先兆流產發生在約25%的孕期女性中[1-2]，是妊娠最常見的并發癥。其主要表現為孕28周前陰道流血，伴或不伴下腹疼痛，且此病患者雖有上述表現但宮頸關閉，胎兒在宮腔內仍存活[3]。自發病起，患者可能會有不同程度的陰道流血 ，約一半的病人最終進展為自發流產[4]。有研究表明，即使能夠度過這一階段，妊娠早期先兆流產患者后續可能會面臨各種母嬰并發癥[5-6]，嚴重影響女性的身心健康。先兆流產病因復雜，臨床的預防與管理十分困難，如何避免其進展為自然流產一直是臨床醫生關注的問題。孕激素對妊娠的維持至關重要，低血清孕酮水平可能與即將流產有關[7]，孕激素補充療法多年來被廣泛應用于治療先兆流產。然而，目前對于黃體功能的判斷沒有準確、適當的方法，孕激素補充后血清孕酮水平的升高與妊娠結局的相關性仍不確定[8]，盡管孕激素已在臨床應用多年，其確切療效仍然存在爭議。本文就近幾年孕激素在先兆流產患者中的應用情況進行綜述，旨在為其臨床應用提供借鑒。

1 孕激素在維持妊娠中的作用

Csapo等[9]的經典研究發現，孕7周前切除卵巢黃體將降低血清孕酮濃度，從而引發流產。米非司酮，作為一種孕激素受體拮抗劑，可導致胎兒死亡和胎盤分離。由此可見，一定水平的孕激素對妊娠的維持至關重要。孕激素在妊娠7周前由卵巢黃體分泌，7～9周后來源于胎盤，具有免疫調節、松弛子宮平滑肌、改善子宮-胎盤循環等重要作用[10]，在懷孕的各個階段維持子宮的容受性直至胎兒成熟、成功分娩。

2 治療先兆流產常用的孕激素

孕激素類藥物分為天然孕激素和人工合成孕激素，合成孕激素往往具有雄激素樣作用，可導致女胎男性化，臨床通常選用黃體酮和地屈孕酮這兩種天然孕激素治療先兆流產。

2.1 黃體酮

黃體酮即孕酮，是一種天然孕激素，被認為是最安全的外源性孕酮補充劑，給藥途徑包括口服、陰道給藥、肌肉注射。選擇最佳的應用途徑時應該綜合考慮血漿峰值濃度、可能的副作用和依從性等因素。口服黃體酮(即微粒化黃體酮膠囊)患者依從性好，但因肝臟首過效應,生物利用度低于5%,且因代謝產物的影響可使服用者產生頭暈、嗜睡等中樞神經系統癥狀[11]；肌肉注射黃體酮不經過肝臟代謝，血藥濃度高、價格便宜,臨床應用較為廣泛，但患者無法獨立應用，且長期注射會引起局部變態反應,導致注射部位疼痛、腫脹，甚至無菌性膿腫形成及損傷坐骨神經[12]；經陰道用黃體酮包括黃體酮緩釋凝膠和微粒化黃體酮膠囊兩種劑型，陰道給藥可靶向到達子宮，子宮內藥物濃度較高，治療效果顯著提升且全身不良反應較少[13]，但部分患者由于操作不便，依從性較差,且可能會出現陰道分泌物增多甚至陰道流血等局部刺激作用。

2.2 地屈孕酮

地屈孕酮是一種口服孕激素，經特殊制藥工藝處理形成，屬于“逆轉”結構的黃體酮。地屈孕酮高選擇性地結合孕激素受體，生物利用度可達28%，且與其他受體結合少，不良反應小[14]。然而，口服地屈孕酮后不改變原血清孕酮濃度，無法及時準確地判斷其療效，可能造成患者焦慮、恐懼等心理負擔。此外，由于其藥效學及藥理學機制與微粒化黃體酮有所不同，可能會帶來一些額外的風險，地屈孕酮對子代安全性的影響受到關注。據統計，自1960年起因各種指征在孕期應用地屈孕酮的女性約有1.13億例，其中約有2 000萬胎兒在子宮內暴露，這表明地屈孕酮在孕期應用具有較好的母嬰安全性及耐受性[15]。最近Koren 等[16]對8 508個在妊娠早期暴露于地屈孕酮的胎兒進行研究發現，地屈孕酮暴露可能與胎兒尿道下裂(OR=1.28)、心血管畸形(OR=1.18)、脊柱裂(OR=2.29)、腦積水(OR=2.04)等畸形風險的增加有關。然而，該研究的試驗設計、數據處理以及統計分析等方面存在諸多問題，該結論有待進一步考證。與之相反，Queisser-Luft等[17]分析了1977—2005年間暴露于地屈孕酮的胎兒的出生缺陷情況，結果顯示沒有證據證實地屈孕酮與出生缺陷的發生存在因果關聯。美國食品藥品監督管理局在最近的評論中也提到，尚無有力證據證明地屈孕酮的致畸作用。

3 用于治療先兆流產的孕激素藥物臨床療效比較

3.1 陰道用黃體酮

經陰道途徑孕酮可直接作用于子宮，子宮局部孕酮濃度較高且全身不良反應少，目前國內指南推薦其用于治療先兆流產。但是，近年來一些研究對其治療先兆流產的療效提出質疑。最近，一項考克蘭系統綜述比較妊娠早期先兆流產患者陰道放置孕酮和安慰劑治療后的妊娠情況，結果表明孕酮對降低流產率療效甚微(RR=0.75，95%CI 0.47～1.21)[18]。另一項多中心、隨機、雙盲的臨床試驗比較16周前應用孕酮陰道制劑和安慰劑治療先兆流產的效果，結果顯示，同安慰劑相比，使用陰道孕酮治療先兆流產患者24周前的流產率與32周后的活產率差別不顯著(P>0.05)，作者認為，陰道應用微粒化孕酮并不能改善患者的妊娠結局[19]。另一項薈萃分析[20]也得出與上述研究相近的結果。因此我們認為，有必要進行高質量、大樣本的隨機對照研究，進一步明確陰道途徑孕激素治療先兆流產的療效。

3.2 肌內注射黃體酮

以往臨床上一直使用黃體酮注射液治療先兆流產，但近年來研究發現口服黃體酮在治療先兆流產方面具有與肌注黃體酮相似的臨床效果。Wang等[21]回顧性分析了124例先兆流產患者孕早期應用孕激素治療情況，結果顯示肌肉注射孕酮治療組的總體有效性高于口服孕酮組，但差距并無統計學意義(P>0.05)。并且這里的總體有效性指的是腹痛、陰道流血等癥狀消失，并沒有比較兩組流產率的差異。王麗君等[22]將301例先兆流產患者分為兩組，一組予以口服黃體酮膠囊，另一組經肌肉注射黃體酮治療，隨訪兩組的腹痛、陰道流血、腰酸及胎兒B超表現,結果發現肌注組的療效優于口服組,但差異無統計學意義(P>0.05)。余艷[23]將138例先兆流產患者隨機分為口服黃體酮治療組和肌肉注射黃體酮治療組，觀察3個月后發現兩組的保胎效果和不良反應發生率均無顯著差異(P>0.05)。由于口服及肌注黃體酮在治療先兆流產中的臨床效果相近，且口服用藥能避免局部注射反應帶來的身心負擔，居家治療也可防止往返醫院奔波勞累更利于保胎，近年來口服黃體酮普遍被臨床應用于治療先兆流產。

3.3 口服地屈孕酮

地屈孕酮是一種經特殊工藝處理形成的逆轉結構的口服孕激素，該結構使其與孕激素受體有更高的選擇性，與口服微粒化黃體酮相比生物利用度更高。Carp[24]將符合條件的5個地屈孕酮治療先兆流產的隨機對照研究納入薈萃分析，結果顯示，與單純臥床休息或使用安慰劑治療相比，接受地屈孕酮治療可以使先兆流產孕婦的流產風險降低47%。另一項最近的薈萃分析比較了先兆流產應用口服地屈孕酮、陰道用黃體酮、安慰劑或保守治療先兆流產的臨床效果，結果顯示，口服地屈孕酮和陰道用黃體酮兩組的治療效果無顯著差異(P>0.05)，但口服地屈孕酮組的流產率顯著低于安慰劑或保守治療組(P<0.05)[20]。Sadaf 等[25]將552例先兆流產患者隨機分為兩組，分別給予口服地屈孕酮與肌肉注射黃體酮治療，結果顯示口服地屈孕酮組的平均止血時間顯著低于肌注組(P<0.05)。Wang 等[26]對845例先兆流產應用孕激素治療患者的藥物劑型、用藥途徑及療效進行分析，結果顯示，口服孕激素組治療后流產率低于陰道用藥組，且口服地屈孕酮的治療效果要優于口服微粒化黃體酮。

3.4 聯合用藥

黃體酮及地屈孕酮均可有效彌補內源性孕激素的不足，但兩者作用機制不盡相同，而且口服地屈孕酮生物利用度高且副作用小，肌注黃體酮血藥濃度高保胎效果好，聯合用藥優勢互補有助于在治療先兆流產中發揮協同作用。近年來，國內一些學者對兩者聯用治療先兆流產療效及安全性進行了研究。范麗麗等[27]對186例先兆流產患者分別采用口服地屈孕酮、肌注黃體酮及地屈孕酮聯合黃體酮治療，研究結果顯示口服地屈孕酮及肌注黃體酮的保胎成功率分別為83.87%和82.26%，均低于聯合用藥的95.16%，但差異并無統計學意義(P>0.05)。在不良反應方面，3組之間也無顯著性差異(P>0.05)。該研究提示，單藥也可改善先兆流產患者的妊娠結局，但聯合用藥的療效優于單藥且安全性較高，兩者聯用更為保險。胡密雨[28]選取86例先兆流產患者，依據治療方案分為對照組和觀察組，對照組采用地屈孕酮片治療，觀察組在此基礎上聯合黃體酮肌內注射，分析發現觀察組治療后的保胎成功率顯著高于對照組(P<0.05)，且癥狀緩解快，不良反應率低。以上研究結果表明地屈孕酮與黃體酮聯合用藥具有協同作用，對及早改善先兆流產癥狀、促進胚胎生長發育優于單藥治療，且安全性良好。值得注意的是，這些研究普遍樣本量小且隨訪時間短，仍需要更多大樣本、設計嚴密的高質量研究驗證其療效。此外，聯合用藥的指征、藥物的劑量-效應關系等方面尚不明確，有待進一步探討。

4 孕激素藥物維持妊娠的臨床應用

雖然孕激素治療先兆流產仍存在一定爭議，目前仍推薦先兆流產患者使用孕激素類藥物，以期降低流產率。共識推薦(1)口服用藥：地屈孕酮，每日20～40 mg，或其他口服黃體酮制劑，妊娠劇吐患者應謹慎使用；(2)肌內注射黃體酮：每日20 mg，使用時應注意患者局部皮膚、肌肉的不良反應；(3)陰道用黃體酮：微粒化黃體酮，每日200～300 mg，或黃體酮陰道緩釋凝膠，每日90 mg，陰道流血的患者應謹慎使用[29]。

Wahabi 等[18]meta 分析納入的大部分研究中，孕激素治療先兆流產的起始時間為確診先兆流產即刻，停藥時間為先兆流產臨床癥狀、體征完全消失后的1～2周或流產已不可避免。Wang 等[26]的meta分析中納入研究的停藥時間多為孕20周之后或流產不可避免。確診先兆流產即開始用藥，但對于停藥時間，目前仍沒有明確推薦。臨床應用中，婦科醫師應綜合患者情況及臨床經驗予以判斷。對于有癥狀的先兆流產患者，應用藥直至臨床癥狀消失，B超檢查提示胚胎存活后繼續使用1～2周后停藥。

孕激素是維持早期妊娠必要的甾體類激素，但由于流產病因復雜，單純補充孕激素治療先兆流產的療效始終存在爭議。由于孕婦是特殊的一組人群，隨機對照開展涉及倫理學等多方面問題，而且臨床上所應用的孕激素劑型和劑量存在差異，至今尚缺乏有力的循證醫學證據支持孕激素藥物治療先兆流產的療效。因此，有必要在符合倫理的前提下開展多中心、大樣本的隨機對照研究，圍繞孕激素的用藥時機、最佳使用途徑及劑量等進行研究，對孕激素治療先兆流產的療效及安全性作出肯定的結論。