慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期血清 IL-29、CXCL5水平變化及意義

劉 芳，駢曉亮，朱 飛 (盱眙縣人民醫院呼吸內科，江蘇 盱眙 211700)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmoriary disease,COPD)是一種慢性炎性疾病，多種炎性細胞和炎性介質參與發病的過程，并參與疾病的進展，可累及全身多個器官，尤其急性加重期的患者，全身炎性反應明顯加重，促使炎性因子水平增加[1]。識別血液炎性標志物，可以評估這種異質性，并有助于COPD患者治療[2]。血液炎性標志物除了易于獲取之外，分析外周血樣本被認為是監測炎性標志物的有效方法[3]。

白細胞介素-29(IL-29)被鑒定為Ⅲ型干擾素(IFN)，是與IL-10家族和Ⅰ型干擾素家族成員遠緣相關的Ⅱ類細胞因子受體配體，能抑制細胞生長，激活T細胞和自然殺傷細胞(NK)毒性，促進I型輔助T應答和抑制血管生成[4]。而且IL-29具有抗病毒、免疫調節特性以及調節炎性自身免疫疾病[5]。趨化因子5(CXCL5)屬于趨化因子家族的成員，通過結合其受體，成為嗜中性粒細胞免疫細胞的重要引誘劑，并能在多種腫瘤中觀察到其過表達[6]。CXCL5已被證明是一種強大的趨化劑，可在體外和體內引發嗜中性粒細胞的積累，在導致中性粒細胞積累的炎性反應過程中可能起關鍵作用[7]。本研究通過檢測患者外周血中CXCL5和IL-29水平，旨在分析其臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2017年12月～2019年12月在我院接受治療的121例慢性阻塞性肺疾病患者為研究對象，依據患者的病情程度將患者分為急性加重期組51例與穩定期組70例。另選擇同期參加體檢的50例健康志愿者為正常組。納入標準：①均經臨床癥狀、實驗室檢查、CT或超聲、病史、常規檢查等證實；②吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)<70%；③無精神病史，年齡>18歲；④無感染性、自身免疫性疾??；⑤簽署知情同意書。排除標準：①妊娠期、哺乳期患者；②入院前1 個月有抗炎、免疫、激素、放化療等治療史；③有心、肝、腎等嚴重性疾??；④有哮喘、支氣管炎等其他肺病。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的相關要求，并經醫院醫學倫理委員會批準(審批文號：科研倫審〔2017〕第9號)。

1.2研究方法

1.2.1血清學檢測：所有患者入院當天均抽取空腹肘靜脈血3 ml，采用離心機3 000 rpm離心10 min，取血清-80℃冰箱凍存。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清中IL-29、CXCL5、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.2.2肺功能檢測：采用德國耶格MasterScreen PFT System肺功能儀(意大利科時邁公司)檢測肺功能，比較第 1 秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1% pre)。

2 結果

2.1三組臨床資料比較：三組性別、年齡、吸煙史、體質量指數、平均動脈壓等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 一般臨床資料比較

2.2血清IL-29、CXCL5、IL-1β、TNF-α以及FEV1% pre水平比較：三組IL-29、CXCL5、IL-1β、TNF-α以及FEV1% pre水平比較，差異有統計學意義(P<0.001)；急性加重期組IL-29、CXCL5、IL-1β、TNF-α明顯高于穩定期組，FEV1% pre明顯低于穩定期組，差異有統計學意義(P<0.05)；穩定期組IL-29、CXCL5、、IL-1β、TNF-α明顯高于正常組，FEV1% pre明顯低于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組血清IL-29、CXCL5、IL-1β、TNF-α以及FEV1% pre水平比較

2.3三組Pearson相關性分析：結果顯示，IL-29與IL-1β、TNF-α正相關(r=0.685、0.378，P<0.001、0.01)，與FEV1% pre負相關(r=-0.472，P=0.011)；CXCL5與IL-1β、TNF-α正相關(r=0.512、0.597，P<0.001)，與FEV1% pre負相關(r=-0.403，P=0.014)。見圖1。

圖1 三組Pearson相關性分析

3 討論

COPD發病很普遍，并且對醫療保健負擔產生重大影響。COPD通常是一種進行性疾病，與氣道和肺部對有害顆?；驓怏w的慢性炎性反應增強有關[8]。其特征是氣道、肺泡和微脈管系統發生進行性炎性反應[9]，易發展為急性加重期，導致患者出現呼吸衰竭并死亡，并成為一個主要且日益嚴重的健康問題[10]。

COPD急性加重與氣道急性炎性反應相關，特別是氣道內集聚大量促炎因子，增強氣道的炎性反應[11]，機體抗炎能力受到限制，造成氣道損傷，嚴重時誘發全身炎性反應級聯反應，并進一步導致急性加重[12]。研究表明，IL-29能誘導嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、T細胞等釋放多種細胞因子，并能夠激活下游信號傳導途徑，調控炎性反應成分的表達[13]。CXCL5已被證明是一種強大的趨化劑，可在體外和體內引發嗜中性粒細胞的積累。研究顯示，在吸煙引起的肺部炎性反應中，肺駐留細胞是CXCL5釋放的原因，而血小板則是血液中CXCL5穩態的貢獻[14]。CXCL5的表達增加表明它可能是COPD的一種生物標志物，而且CXCL5還可以參與免疫應答，激活STAT3、NF-κB信號通路，加速炎性反應，顯示出明顯的促炎作用[15]。另外，上皮細胞在CXCL5刺激下，可釋放IL-1β或TNF-α水平，增加機體的炎性反應[16]。另外，IL-1β、TNF-α為常見的促炎因子，參與了COPD的發生和進展，可以反映患者的肺部炎性反應狀態[17]。而FEV1% pre為常見的肺功能指標，可以代表COPD患者的肺功能。

本研究中，COPD患者的FEV1% pre明顯低于健康志愿者水平，而COPD患者的血清IL-29、CXCL5、IL-1β、TNF-α水平明顯高于健康志愿者水平，表明血清IL-29、CXCL5水平與COPD患者肺損傷有關，兩者水平的增加加劇了氣道炎性反應性的損傷，并誘發COPD的發生和進展。其發生與IL-29、CXCL5性質有關，一方面IL-29誘導中性粒細胞、T細胞釋放大量的IL-1β、TNF-α等因子[18]，從而加強氣道炎性反應。另一方面高水平的CXCL5可以促進中性粒細胞、T細胞募集IL-1β、TNF-α等因子[19-20]，并導致患者的氣道炎性反應加重。而且，急性加重期組患者的FEV1% pre明顯低于穩定期組患者水平，而急性加重期組患者的血清IL-29、CXCL5、、IL-1β、TNF-α水平明顯高于穩定期組水平，表明IL-29、CXCL5在COPD進展中扮演著重要的角色，兩者水平的增加加重氣道和肺部炎性反應損傷，從而導致了COPD急性加重的發生。其原因可能是COPD進展過程中，高水平的IL-29、CXCL5分泌，而高IL-29、CXCL5會誘導IL-1β、TNF-α等促炎因子大量釋放，從而導致較多的中性粒細胞、T細胞聚集，加劇氣道和炎性反應損傷，嚴重時患者出現急性加重癥狀。另外，本研究通過Pearson相關性分析結果顯示，IL-29、 CXCL5與IL-1β、TNF-α正相關，與FEV1% pre負相關，進一步表明IL-29、 CXCL5與COPD急性加重關系，提示通過檢測COPD患者血清IL-29、 CXCL5水平，有助于評價患者的病情，并對COPD急性加重的發生提供警惕作用。

本研究存在一定的局限性，選取的病例有限，而且IL-29、 CXCL5參與COPD機制比較復雜，還有待選取更多的病例進行更深入的研究。但本研究確切的研究發現，IL-29、 CXCL5參與了COPD的發生和進展，促進了患者的肺部損傷，并誘發病情加重的發生。