清源生化湯對膿毒癥患者凝血功能障礙的影響

周智恩，盧萍，姚娟，徐文豪，簡旖沫，馬瑤，包牧龍

成都市第一人民醫院，四川成都 610017

膿毒癥是感染導致機體反應失調，進而危及患者生命的器官功能障礙疾病，具有發病率高，病情演變復雜，進展迅速等特點，且病死率居高不下［1］。凝血功能障礙不僅是膿毒癥的嚴重并發癥之一，且貫穿始終，在發生發展過程中具有重要作用［2］。35%的嚴重膿毒癥患者可發展為彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。DIC的出現以及能否被糾正是影響患者轉歸的獨立因素［3-4］。目前，對膿毒癥患者凝血功能障礙及DIC是否需要進行抗凝血治療仍存在爭議，臨床救治極為困難［5-6］，針對膿毒癥凝血功能障礙的研究已成為危重醫學領域的熱點和難點。中醫藥療法對炎癥和凝血具有雙重調節的作用，且日漸成效。因此，中醫藥防治膿毒癥凝血功能障礙的研究具有現實意義［7］。筆者采用清源生化湯治療膿毒癥，取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年3月至2020年3月四川省成都市第一人民醫院重癥醫學科收治的80例膿毒癥患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和治療組，每組各40例。對照組男22例，女18例；年齡（70.35±8.60）歲；肺部感染18例，重癥胰腺炎5例，化膿性膽管炎6例，泌尿系感染7例，敗血癥4例。治療組男25例，女15例；年齡（76.70±9.25）歲；肺部感染16例，重癥胰腺炎6例，化膿性膽管炎7例，泌尿系感染6例，敗血癥5例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合《膿毒癥和感染性休克第三版國際共識定義（sepsis-3）》［5］的診斷標準。

1.2.2 中醫辨證標準 符合《膿毒癥中西醫結合診治專家共識》［8］，辨證均屬氣虛血瘀證。

1.3 病例納入標準符合上述診斷標準；年齡≥18歲；簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準過敏體質及對已知中藥過敏者；有重要臟器出血或出血傾向者；妊娠期及哺乳期婦女；正在使用抗凝劑或其他活血化瘀類藥物者；治療未超過48 h死亡或自動放棄者；患有免疫系統疾病或近期內使用免疫調節劑者。

1.5 治療方法對照組參照2012年國際嚴重膿毒癥及膿毒癥休克治療指南［9］進行西醫常規治療，包括早期液體復蘇，抗感染，抗休克，控制血糖，器官支持和基礎病因治療等。治療組在對照組治療的基礎上口服或鼻飼自擬清源生化湯治療，具體藥物組成：黃芪30 g，水牛角30 g，生地黃15 g，赤芍30 g，牡丹皮10 g，川芎10 g，莪術8 g。每日1劑，水煎取汁200 mL，早晚各100 mL。

1.6 觀察指標檢測兩組患者治療前后凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）、D-二聚體、血小板計數（platelet，PLT）、白 細 胞 計 數（white blood cell，WBC）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CPR）和降鈣素原（procalcitonin，PCT）等指標的變化，并在治療前后進行急性生理與慢性健康狀況評分系統II（acute physiology and chronic health evaluation II，APACHE II）評分、膿毒癥相關序貫性器官衰竭（sequential organ failure，SOFA）評分；記錄患者ICU住院時間、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）發生率和28 d內病死率。

1.7 統計學方法采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料采用均值±標準差（±s）表示，組間比較用單因素方差分析和t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組膿毒癥患者治療前后凝血功能指標比較兩組患者治療后PT、APTT、INR、Fib及D-二聚體水平低于本組治療前，PLT高于本組治療前，治療后治療組PT、APTT、INR、Fib及D-二聚體水平低于對照組，PLT高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組膿毒癥患者治療前后凝血功能指標比較（±s）

表1 兩組膿毒癥患者治療前后凝血功能指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間 PT（t／s）APTT（t／s）INR Fib（ρ／g·L-1）D-二聚體 PLT／×109·L-1對照組 40治療前 21.80±1.46 88.24±15.86 1.76±0.23 7.80±1.23 9.80±3.48 79.45±17.64 40治療后 19.20±1.38*79.40±12.68*1.64±0.21* 5.54±1.12* 6.40±2.42* 95.45±18.50*治療組 40治療前 21.60±1.28 88.62±17.08 1.54±0.26 7.84±1.20 9.96±3.30 78.32±18.46 40 治療后 16.00±1.08*＃55.32±15.28*＃1.29±0.20*＃2.86±0.88*＃2.55±1.68*＃125.78±18.50*＃

2.2 兩組膿毒癥患者治療前后炎癥指標比較兩組患者治療后WBC、CRP、PCT低于本組治療前，且治療后治療組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組膿毒癥患者治療前后炎癥指標比較（±s）

表2 兩組膿毒癥患者治療前后炎癥指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間 WBC／×109·L-1 CRP（ρ／mg·L-1）PCT（ρ／μg·L-1）對照組 40 治療前20.30±3.53 108.90±35.69 11.40±3.28 40治療后 12.74±4.09* 65.43±13.40* 6.30±1.29*治療組 40治療前 19.80±2.70 109.04±35.38 12.58±3.19 40治療后 7.49±0.78*＃21.26±9.32*＃ 1.14±0.57*＃

2.3 兩組膿毒癥患者治療前后APACHE II評分、SOFA評分比較兩組患者治療后APACHE II評分、SOFA評分低于本組治療前，且治療后治療組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組膿毒癥患者治療前后APACHE II評分、SOFA評分比較（±s，分）

表3 兩組膿毒癥患者治療前后APACHE II評分、SOFA評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 n 時間 APACHE II評分SOFA對照組 40 治療前22.56±2.46 8.76±1.62 40治療后 15.36±2.06* 7.64±1.58*治療組 40治療前 22.80±2.40 8.65±1.45 40治療后 10.28±1.86*＃ 5.50±1.08*＃

2.4 兩組膿毒癥患者治療后ICU住院時間、MODS發生率和28 d病死率比較治療組ICU住院時間明顯短于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），對照組MODS發生率和28 d病死率高于治療組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組膿毒癥患者治療后ICU住院時間、MODS發生率和28 d病死率比較（±s）

表4 兩組膿毒癥患者治療后ICU住院時間、MODS發生率和28 d病死率比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05

組別 n ICU住院時間（t／d）MODS發生率／% 28 d病死率／%對照組40 20.20±15.36 47.50 46.51治療組 40 12.21±9.48*32.50 45.00

3 討論

膿毒癥是我國乃至全球危重癥領域普遍面臨的難題，據不完全統計，每年約有100萬人群罹患膿毒癥，平均住院病死率17.9%，重癥膿毒癥病死率達25%～30%，膿毒性休克甚至達到40%～50%［9-10］。由于膿毒癥具有極高的患病率和病死率，探索新的治療方法迫在眉睫［11］。

膿毒癥發病機制與機體過度炎癥反應、凝血功能異常等密切相關。炎癥和凝血兩大系統被認為是膿毒癥最根本的病理改變，也是誘發膿毒癥休克和MODS的核心因素［12-13］。膿毒癥發生時，失控的炎癥反應和紊亂的凝血狀態形成連鎖反應，并引起全身各系統、器官廣泛損傷。炎癥細胞被過度激活，炎癥遞質釋放，大量內毒素進入血液，進而激活凝血系統，而生理性抗凝及纖溶系統均受到一定程度抑制，使機體處于高凝狀態，導致大量微血栓形成，造成微循環障礙，最終可使膿毒癥發展為DIC。反之，凝血系統過度活化容易促使炎癥的進一步發展，最終導致膿毒癥伴器官功能障礙［14-15］。由此可見，凝血功能障礙是膿毒癥向嚴重膿毒癥、膿毒性休克甚至MODS惡化發展過程中的關鍵環節［16-17］。西醫治療膿毒癥凝血功能障礙逐漸步入瓶頸期，雖然重組人活蛋白C最大的意義是反證了高凝問題在膿毒癥中的重要性，但其價格昂貴，尚未廣泛應用［18］。低分子肝素雖然廣泛應用于DIC治療，但不可避免地導致了出血風險的增加及感染的擴散［19-20］。

膿毒癥凝血功能障礙屬中醫學“血瘀證”范疇，膿毒癥之瘀作用于機體主要可見血熱、血瘀、出血及血栓形成等，病勢纏綿難愈，以發熱、口唇紫紺、肢體末梢發涼、皮膚瘀斑，舌紫暗或有瘀斑，脈數澀等為主要臨床表現。關于膿毒癥患者所生之血瘀的成因，歷代醫家論述頗多。血瘀的概念，在《說文解字》中說：“瘀，積血也”；關于其病因病機，《諸病源候論》中明確記載“血之在身，隨氣而行，常無停積，若因墮墜損傷，即血行失度……皆成瘀血。”葉天士認為：“凡大寒大熱病后，脈絡之中必有推蕩不盡之瘀血。”瘀血的治療原則為祛瘀，唐容川《血證論》謂：“瘀血不祛，新血不生”，亦云“凡系離經之血，與營養周身之血己睽絕不合，此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化權，故凡血證，總以祛瘀為要。”盡管如今有關膿毒癥之瘀的辨證體系各家爭鳴，究其形成原因，主要有兩方面：一是“因虛感邪而發”，正氣虛衰，氣虛無力推動血行而致瘀，血瘀又阻遏氣機運行，如此形成惡性循環。正所謂“血隨氣行”“氣為血之帥”；二是“因邪氣爆盛而突發”，邪毒入侵，熱毒熾盛，侵入營血，煎灼津液，血失濡潤，血熱壅滯血脈，血行不暢而致瘀血內結或熱毒迫血妄行，致血溢脈外而為瘀。瘀血不祛，新血不生，則出血不止，出血又可成瘀，瘀血留存，則熱毒更甚。“毒”“瘀”“虛”三者密切相關，相互轉化，相互滋生而阻滯脈絡為患。毒瘀是本病病機的關鍵，貫穿始終，故本研究以益氣扶正、化瘀解毒為治療之旨［21］。

自擬清源生化湯中黃芪補氣生血，匡扶正氣，取其“正氣存內，邪不可干”“氣為血帥，氣行則血行”之意；水牛角清心解毒，心火得清，則諸火皆平，正所謂“除暴安良，去其邪以存其正”；生地黃滋陰涼血清熱，協助水牛角解血分之熱毒，二者相伍，熱清則血不受其煎灼，血脈通暢；牡丹皮、赤芍清熱涼血、祛瘀止痛；川芎活血行氣；莪術破血祛瘀，行氣止痛，其力峻效宏。諸藥配伍，共奏益氣攝血、涼血散瘀之功效，達到氣機暢、熱毒清、瘀血除、新血生之目的。現代藥理學研究證實，黃芪可調節淋巴細胞亞群失衡，改善免疫功能，增強心肌收縮力等作用［22-23］。活血化瘀藥不僅具有抗凝血，調控凝血因子，抑制血小板聚集，改善微循環的作用，還具有拮抗感染癥細胞因子，調節免疫反應，抑制白細胞、血栓素等有害血管活性介質的作用，從而減輕嚴重膿毒癥的癥狀，遏制病情進展［24-25］。

綜上所述，自擬清源生化湯治療膿毒癥，可改善患者凝血功能，減輕炎癥反應。