西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病早期大血管病變的臨床研究*

周文旭，莊鵬暉，魏 挺，方 堃，譚湘淑，佘 君，梁 熹，張玉磊，趙穎丹，倪 寧

(西安交通大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，陜西 西安 710049)

2型糖尿病是由于胰島素抵抗從而引發(fā)胰島素代償性分泌增多,不足以使血糖穩(wěn)定在正常水平,臨床表現(xiàn)為胰島功能部分喪失[1]。糖尿病的持續(xù)發(fā)展會(huì)導(dǎo)致2型糖尿病大血管病變，據(jù)研究，如不能早期診斷和治療2型糖尿病，發(fā)病后第9年發(fā)生大血管病變的概率為20%[2]。炎性因子如C反應(yīng)蛋白(CRP)在大血管病變的發(fā)生、發(fā)展過程中有重要作用。臨床上用于治療2型糖尿病的藥物有很多種,如磷酸西格列汀片、鹽酸二甲雙胍片等,均以降低血糖、改善臨床癥狀為治療目的[3]。治療2型糖尿病時(shí)應(yīng)在降低大血管并發(fā)癥發(fā)生率同時(shí)，降低血糖及炎性因子水平。研究發(fā)現(xiàn)，二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑磷酸西格列汀片在降糖、調(diào)脂、保護(hù)心血管方面有獨(dú)特的優(yōu)勢[4]。本研究探討了西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病早期大血管病變的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年3月至2020年3月本院診斷為2型糖尿病早期大血管病變(頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度大于或等于1.0 mm且無頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊)患者86例，按照隨機(jī)分配原則將其分為對照組(43例)和觀察組(43例)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：均符合世界衛(wèi)生組織2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):認(rèn)知正常;知情并同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神障礙；藥物過敏；腦梗死、冠心病、嚴(yán)重心、肺功能不全等疾病；心胸等重要器官功能障礙[3]。對照組中,男22例，女21例；年齡28～76歲,平均(54.55±9.70)歲;病程3～9年,平均(5.98士1.54)年;體重48～77 kg,平均(65.79±3.24)kg；體重指數(shù)(BMI)18.7～36.2 kg/m2，平均(25.11±3.81)kg/m2。觀察組中,男21例，女22例；年齡28～79歲,平均(56.90±12.23)歲;病程1～7年,平均(5.58士1.69)年;體重49～75 kg,平均(65.98±3.74)kg；BMI 19.1～34.9 kg/m2，平均(24.21±3.18)kg/m2。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 2組進(jìn)行常規(guī)飲食控制和運(yùn)動(dòng)輔助治療。(1)對照組采用口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字:H20023370)治療,每天3次,每次0.5 g，持續(xù)治療12周。(2)觀察組采用磷酸西格列汀片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片治療：口服鹽酸二甲雙胍片,每天3次,每次0.5 g；口服磷酸西格列汀片(意大利Merck Sharp and Dohme Italia SPA公司，國藥準(zhǔn)字:J20140095),每次100 mg,每天1次，持續(xù)治療12周。

1.2.2觀察指標(biāo) 比較治療前和治療12周后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、CRP、空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(PCP)水平，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道癥狀、低血糖及肝、腎功能異常等。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后FBG、2hPBG及HbA1C水平比較 2組治療前FBG、2hPBG及HbA1C水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后FBG、2hPBG及HbA1C水平低于治療前,且觀察組各指標(biāo)低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。2.22組治療前后炎性因子水平比較 2組治療前CRP、FCP、PCP水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后CRP、FCP、PCP水平優(yōu)于治療前,且觀察組各指標(biāo)優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后FBG、2hPBG及HbA1C水平比較

表2 2組治療前后炎性因子水平比較

2.32組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組中，1例患者在治療3 d后出現(xiàn)納差、惡心，無特殊處理，后緩解。對照組中，2例患者均為低血糖，藥物劑量調(diào)整后緩解。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率[2.33%(1/43)]與對照組[4.65%(2/43)]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

2型糖尿病表現(xiàn)為喪失部分胰島素分泌功能,或胰島素產(chǎn)生過多,但利用效果差,導(dǎo)致胰島素相對缺乏。診斷2型糖尿病時(shí)，胰島β細(xì)胞功能已下降為正常的一半，并以每年5%的速度衰退[5]。與內(nèi)皮細(xì)胞損害的原因相同，氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、炎性因子等會(huì)促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能衰退。有學(xué)者認(rèn)為，首次診斷2型糖尿病時(shí)，患者已經(jīng)存在內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，而高血糖、持續(xù)的炎性因子刺激又會(huì)加重?fù)p害內(nèi)皮細(xì)胞功能，進(jìn)而導(dǎo)致大血管及微小血管病變[6]。

與DPP-4結(jié)構(gòu)類似的DPP-4抑制劑鹽酸西格列汀片，競爭性結(jié)合DPP-4活性部位，使胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)活性提高，促進(jìn)合成胰島β細(xì)胞，進(jìn)而增加胰島素的分泌。GLP-1的降糖作用在體內(nèi)血糖較低時(shí)也較弱，低血糖的發(fā)生率不高，因此鹽酸西格列汀的安全性較好[7]。磷酸西格列汀片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片治療糖尿病時(shí)具有協(xié)同效果，可提高GLP-1活性，促使體內(nèi)胰島素分泌，提高胰島細(xì)胞及受體的靈敏度，使患者血糖水平不再上升[8]。采用磷酸西格列汀片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片治療時(shí)可降低二甲雙胍對胃腸道的劇烈刺激，提高患者對藥物的耐受性，其通過終止體內(nèi)胰島β細(xì)胞的凋亡過程，促進(jìn)胰島β細(xì)胞生成，從而改善糖尿病病理過程。糖尿病微血管的并發(fā)癥容易受到HbA1C的影響,并增加病死率。因此,HbA1C的變化可作為糖尿病治療效果的判斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果顯示，2組治療后FBG、2hPBG及HbA1C水平低于治療前,且觀察組各指標(biāo)低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示磷酸西格列汀片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片治療2型糖尿病可強(qiáng)化降血糖效果，效果更佳。

在2型糖尿病患者中，與胰島素抵抗相關(guān)的CRP水平會(huì)升高，其也是一種非特異性炎癥指標(biāo)。糖尿病大血管病變的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化是引起CRP水平升高的因素，同時(shí)氧自由基對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及不穩(wěn)定的斑塊脫落會(huì)使CRP水平升高，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。此外，CRP的刺激也會(huì)促進(jìn)各種細(xì)胞因子的表達(dá)及巨噬細(xì)胞對低密度脂蛋白的攝取。因此，CRP是2型糖尿病患者大血管病變的動(dòng)態(tài)監(jiān)測指標(biāo)之一。近年來的研究認(rèn)為，作為胰島素原的一個(gè)多肽鏈的C肽在糖尿病大血管病變中具有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，C肽通過激活細(xì)胞內(nèi)的磷脂酰肌醇激酶、SRC激酶等，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)CD4+淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞的趨附,并促進(jìn)斑塊在2型糖尿病患者部分中膜中、內(nèi)皮下間隙、血管內(nèi)膜的形成和沉積，最終促進(jìn)糖尿病早期大血管粥樣硬化病變[9]。C肽具有增強(qiáng)炎癥基因核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)的作用。而NF-κB在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中，對參與動(dòng)脈粥樣硬化過程的黏附分子、細(xì)胞因子、趨化因子等多種基因具有調(diào)節(jié)作用，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[10]。高糖狀態(tài)下，胰島素對平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞負(fù)向作用減少，且C肽抑制血管平滑肌增生。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著胰島β細(xì)胞功能減退，C肽反而會(huì)延緩2型糖尿病大血管病變[11]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后CRP、FCP、PCP水平優(yōu)于治療前,且觀察組各指標(biāo)優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示磷酸西格列汀片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片可顯著提高2型糖尿病患者C肽水平，降低CRP水平，從而改善胰島β細(xì)胞功能，延緩糖尿病大血管病變。磷酸西格列汀片通過增加一氧化氮水平、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮及抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，從而對2型糖尿病患者大血管病變起保護(hù)作用。

綜上所述，采用磷酸西格列汀片聯(lián)合鹽酸二甲雙胍片治療2型糖尿病早期大血管病變患者,能顯著降低患者血糖、HbA1C及炎性因子水平,緩解胰島素抵抗，從而2型糖尿病患者大血管病變起保護(hù)作用。