首劑抗生素用藥時間對嚴重膿毒癥患兒臨床療效的影響研究*

卿 璐,劉忠強,羅黎力,喬麗娜

(四川大學華西第二醫院兒童重癥醫學科，四川 成都 610041)

膿毒癥是由感染所致的全身炎癥反應綜合征(SIRS)，嚴重膿毒癥是在膿毒癥基礎上出現了低氧血癥、組織低灌注及器官功能障礙，其具有病情重、進展快、治愈率低等特點。2012年，國際嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南中提出，嚴重膿毒癥應在1 h內靜脈使用有效抗生素(推薦經驗性廣譜抗生素運用)[1]。該數據來源于2006年針對2 731例成人嚴重膿毒癥患者的研究。同時，該研究結果顯示，每延遲1 h運用抗生素，可導致患者病死率增加7.6%。而2015年，STERLING等[2]的meta分析并未得出相同結果。關于兒童嚴重膿毒癥早期應用抗生素治療時效性的研究較少見。本研究探討了首劑抗生素用藥時間對嚴重膿毒癥患兒臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年7月至2016年6月本院兒科重癥監護病房(PICU)住院治療的106例嚴重膿毒癥患兒作為研究對象，其中男54例，女52例；年齡3個月至13歲；嬰幼兒82例，學齡前兒童8例，學齡期兒童10例，青春期兒童6例；首劑抗生素使用時間小于1 h患兒22例，1～<2 h 50例，2～<3 h 14例，3～<5 h 6例，≥5 h 14例。膿毒癥診斷標準：發熱(肛溫大于38.5 ℃)或低體溫(肛溫小于35 ℃)、心動過速(低體溫者可以無心動過速)，伴以意識改變、低氧血癥、血清乳酸增高或洪脈等至少一個臟器功能異常。嚴重膿毒癥診斷標準參考2015兒童膿毒性休克(感染性休克)診治專家共識：膿毒癥合并膿毒癥誘導的組織低灌注或器官功能障礙[3]。將研究對象按首劑抗生素使用時間分為<1 h組(22例)、≥1 h組(84例)和<3 h組(86例)、≥3 h組(20例)。各組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1治療方法 在首劑抗生素的選擇上遵循指南，早期選擇的抗生素治療應盡量涵蓋所有可能的病原體。選擇經驗性抗生素治療方案，分別根據每例患兒近3個月內使用抗生素情況、疾病本身情況、潛在疾病可能等因素綜合分析，并結合本院收治患兒的細菌病原體流行情況和易感數據，選擇有足夠藥物濃度可以滲透到可能導致膿毒癥的病灶中的抗生素。就本院嚴重膿毒癥患兒而言，選用第三代頭孢或以上的廣譜抗生素，必要時選擇聯用抗生素。一旦明確致病病原體，則選擇最合適抗生素(對病原體敏感、安全、費用低)進行降階治療。除抗生素使用時間不同外，每例患兒的其他治療及監測均按照膿毒癥指南進行。若患兒出現抗生素使用相關不良反應，如抗生素相關腹瀉、過敏反應等，予以相應的對癥處理。

1.2.2觀察指標 收集患兒住院時間及體溫、炎性反應指標[白細胞計數、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)]、組織低灌注指標(乳酸)恢復正常時間。分別以1、3 h作為時間分界點，分析首劑抗生素使用時間對患兒的影響。

2 結 果

2.1患兒治愈情況比較 <1 h組患兒治愈率為77.27%(17/22)，低于大于或等于1 h組患兒的84.52%(71/84)，差異無統計學意義(χ2=0.24,P=0.63)。<3 h組患兒治愈率為87.21%(75/86)，高于大于或等于3 h組患兒的65.00%(13/20)，差異有統計學意義(χ2=4.21,P=0.04)。隨著首劑抗生素使用時間的延遲，患兒治愈率逐漸降低，見圖1。各組患兒均無重大藥物不良反應發生。

圖1 首劑抗生素使用時間與患兒治愈情況

2.2各組患兒住院時間及體溫恢復正常時間等指標比較 <1 h、≥1 h組患兒CRP恢復正常時間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，而住院時間及體溫、PCT、乳酸、白細胞計數恢復正常時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。<3 h、≥3 h組患兒住院時間及體溫、PCT恢復正常時間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，而乳酸、白細胞計數、CRP恢復正常時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1、2。

表1 <1 h、≥1 h組患兒住院時間及體溫等指標恢復正常時間比較

表2 <3 h、≥3 h組患兒住院時間及體溫等指標恢復正常時間比較

3 討 論

膿毒癥是兒童常見危重疾病，也是兒童死亡的重要原因之一。在美國，每年有超過75 000例患有嚴重膿毒癥的兒童住院。進入PICU的嚴重膿毒癥兒童病死率為10%～20%[4]。抗生素是治療膿毒癥的重要方法。國內外指南建議，對于嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者，均應在1 h內給予經驗性抗生素治療[1，3]。該建議是基于成人患者的研究結果。延遲使用有效抗生素與膿毒性休克患者病死率的升高呈正相關[5-9]。近年來，有相關研究提出不同看法，如PUSKARICH等[10]在2011年的研究中指出，在膿毒癥患者分診后6 h內，延遲使用抗生素均沒有導致病死率的增加，但若存在休克情況，在休克癥狀識別后再使用抗生素會導致病死率升高。2020年的一項薈萃分析指出，在嚴重膿毒癥及膿毒性休克中，即刻(發病后0～1 h)使用抗生素和早期(發病后1～3 h)使用抗生素的病死率無顯著差異[11]。2015年，STERLING等[2]納入11篇關于成人患者的研究進行總結分析后指出，在急診分診后3 h內使用抗生素及確診嚴重膿毒癥或膿毒性休克1 h內使用抗生素并沒有降低病死率，但其局限性在于首劑抗生素與有效抗生素存在差異，這種差異是否為影響該研究結果的原因還有待進一步確認。

抗生素在嚴重膿毒癥及膿毒性休克中的應用時機與諸多因素有關，如：臨床醫生對患者病情的早期確診、患者并發臟器損害、用藥過程操作的復雜性等均可導致相對延遲抗生素的使用。有效抗生素的使用與患者近期使用抗生素情況[12]、當地病原菌的分布情況、醫生對抗生素的經驗性選擇、給藥方法[13]、特殊情況下聯合治療或使用抗真菌藥[14]等均有關。就兒童而言，關于小兒嚴重膿毒癥中抗生素的時效性問題國內外研究相對較少見，且患兒年齡越小越不配合治療，其血管較成人細，特別在低血壓時，靜脈穿刺難度大，靜脈通道建立困難。加之患兒家屬時常不能提供準確的病史及用藥情況。因此，影響首劑有效抗生素使用時間的因素眾多，在兒童之中尤為突出。

本研究結果顯示，隨著首劑抗生素使用時間的增加，患兒治愈率逐漸降低;<1 h組患兒治愈率低于大于或等于1 h組患兒，差異無統計學意義(P>0.05);而小于3 h組患兒治愈率高于大于或等于3 h組患兒，差異有統計學意義(P<0.05)。本文進一步研究患兒在住院時間、一般指標、炎性指標及組織低灌注指標等方面的差異性，結果顯示，<3 h、≥3 h組患兒在住院時間及體溫、PCT恢復正常時間方面存在顯著差異，而小于1 h、≥1 h組患兒僅在CRP恢復正常時間上存在顯著差異。該結果與2014年WEISS等[4]研究結果基本相符，提示從膿毒癥識別到開始使用抗生素和有效抗生素的時間超過3 h時，會增加患兒病死率，并延長器官功能障礙時間。

綜上所述，對于嚴重膿毒癥患兒，3 h內使用抗生素進行治療能取得更好的療效，在炎癥指標恢復、縮短住院時間方面更優。本研究存在樣本量較小、單中心研究、未以年齡進行分段分析等問題，其結果有待進一步探討。