體外沖擊波治療兒童腦性癱瘓肌肉痙攣的meta分析*

劉國慶，鐘 鎮(zhèn)，江 偉，陳玉霞，肖 農

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院康復科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

腦性癱瘓(CP)是由于發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進行性損傷所致的一組持續(xù)存在的中樞性運動和姿勢發(fā)育障礙及活動受限癥候群。CP的運動障礙常伴有感覺、知覺、認知、交流和行為障礙，以及癲癇和繼發(fā)性骨骼肌肉問題[1]。全球范圍報道的CP患病率為0.20%～0.35%[2-3]，國內患病率為0.25%[4]。80%～90% CP患兒以痙攣為主要核心癥狀，痙攣型雙癱最常見，表現(xiàn)為四肢受累，下肢受累程度要重于上肢，雙下肢肌張力增高，其中小腿三頭肌肌張力增高明顯[5]。小腿三頭肌痙攣可出現(xiàn)尖足、踝關節(jié)僵硬，影響站立和行走功能。

痙攣的非藥物治療包括物理治療、作業(yè)治療和矯形器等，當非藥物治療效果不理想時可以考慮藥物治療。常用的口服抗痙攣藥主要作用于γ-氨基丁酸受體(GABA)(巴氯芬、加巴噴丁和苯二氮卓類)和α2腎上腺素受體(替扎尼定)，以及抑制肌漿網鈣離子釋放(丹曲林)，這些藥物非選擇性地降低肌張力起到緩解肌肉痙攣的作用，但是療效有限，不良反應常見[6]。肉毒毒素通過裂解膽堿能神經末梢突觸前膜內SNAP-25而阻滯乙酰膽堿的釋放，從而引起目標肌肉松弛性麻痹，廣泛應用于治療局部肌肉痙攣[7]。肌內注射肉毒毒素也有局限性，肉毒毒素價格昂貴，大部分家庭不能承受；肌內注射屬于有創(chuàng)操作，需多點注射，增加患兒痛苦；少部分患兒出現(xiàn)過敏等不良反應；部分患兒對肉毒毒素產生抗體降低療效[8]。選擇性脊神經后根切斷術能有效緩解特定CP患兒肌肉痙攣，但此技術必須由專業(yè)的多學科團隊合作完成，限制了此技術的推廣。CP肌肉痙攣的管理仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。

近年來，越來越多的研究表明，體外沖擊波療法(ESWT)是一種新的治療肌肉痙攣的有效方法。ESWT有2個物理學特性：機械效應是當沖擊波進入人體后，在不同組織的界面處所產生的加壓和撤壓后牽張效應；空化效應是存在于組織間液體中的微氣核空化泡在沖擊波作用下發(fā)生振動，當沖擊波超過一定強度時，發(fā)生生長和崩潰所產生的效應，產生間接機械效應[9]。至1980年ESWT首次應用于腎結石以來[10]，其已在股骨頭壞死、肩周炎、足底筋膜炎等骨肌疾病臨床治療領域廣泛應用[11-13]。1997年ESWT首次應用于CP患者的痙攣治療[14]，此后報道了不同規(guī)模的臨床試驗，其中一些結果令人鼓舞。本文旨在采用meta分析的方法，收集國內外相關文獻，對ESWT治療CP肌肉痙攣的效果進行綜合評價，為CP肌肉痙攣的治療提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1納入標準 (1)研究類型：隨機對照研究；(2)研究對象：年齡小于18歲的痙攣型CP患兒；(3)干預措施：研究組采用ESWT，對照組采用常規(guī)治療方法；(4)主要結局指標：改良Ashworth評分(MAS)，MAS分為0、1、1+、2、3、4級，進行統(tǒng)計時量化為4、3、2、1.5、1分和0分，分級越高，痙攣程度越重；(5)次要結局指標：踝關節(jié)活動度(ROM)、粗大運動功能評估量表-88項(GMFM-88)、足底壓力、足底面積、步長和步速。

1.2排除標準 排除符合以下任意一條標準的研究：(1)個案報道、綜述或系統(tǒng)綜述、動物實驗、會議記錄；(2)對重復發(fā)表或數據有重疊的研究，僅納入最新、最全數據的研究；(3)數據不可提取且聯(lián)系作者無果的文獻；(4)探討單一治療方式療效的研究；(5)既往行手術治療痙攣。

1.3檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、中國知網、維普、萬方數據庫，搜索ESWT治療CP的文獻，檢索時限均從建庫至2021年3月1日。同時追溯已納入文獻的參考文獻，以擴大檢索范圍。如研究數據不詳或資料缺乏，通過電子郵件進行聯(lián)系獲取，以完善納入研究數據。以PubMed為例，檢索詞為“Cerebral Palsy” OR “Cerebral Palsies” OR “Spastic Diplegia” OR “Spastic Diplegias” AND “Extracorporeal Shock Wave” OR “Shock Wave” OR “High-Energy Shock Waves”。

1.4文獻篩選與資料提取 由2位研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。收集提取的數據如下：(1)納入研究的基本信息：第一作者、發(fā)表時間、研究地區(qū)等；(2)研究對象的基線特征和干預措施；(3)偏倚風險評價的關鍵要素；(4)所關注的結局指標和結果測量數據。

1.5偏倚風險評價 由2位研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。隨機對照試驗(RCT)偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具。主要包括隨機分組、分配隱藏、盲法、結果的完整性、選擇性報告及其他風險。用低風險、高風險及不清楚表示偏倚結果，其中不清楚表示文獻中未提供足夠的信息來判斷偏倚風險高低。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 根據檢索策略所得301篇文獻，其中PubMed 64篇，Embase 78篇，Cochrane Library 13篇，CBM 51篇，CNKI 49篇，萬方38篇，維普8篇。剔除重復文獻141篇后獲得文獻160篇；初篩排除個案報道、綜述或系統(tǒng)綜述、動物實驗、會議記錄及其他研究內容等文獻，獲得文獻19篇；認真閱讀全文后，排除文獻12篇，最終納入7項研究。文獻檢索結果及流程見圖1。

圖1 文獻檢索結果及流程

2.2納入文獻基本特征與偏倚風險評價結果 共納入7項研究[15-21]，總病例350例，研究組175例，對照組175例。其中，1項研究中的研究組和對照組均包含了A型肉毒毒素注射[15]，2項研究為安慰劑對照實驗[20-21]，1項研究治療肌群為小腿三頭肌+腘繩肌[16]，其余6項研究均為小腿三頭肌。納入研究的基本特征見表1。所有納入研究均為隨機對照，其中1項研究[16]隨機化方法、分配隱藏均為高風險，7項研究均未詳細描述盲法。納入隨機對照研究的偏倚風險評價結果見圖2。

圖2 隨機對照研究質量評價

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

2.3主要結果 7項研究[15-21]均報道了治療后MAS，均被納入meta分析。總異質性檢驗結果為I2=81%，P<0.001，采用隨機效應模型合并MD值。meta分析結果顯示，研究組MAS評分較對照組低(MD=-0.38，95%CI：-0.54～-0.22，P<0.001)。敏感度分析采用逐一排除文獻，并未發(fā)現(xiàn)異質性出現(xiàn)顯著降低。按照研究發(fā)表地區(qū)、探頭類型和治療周期進行亞組分析及meta回歸分析，沒有找到異質性來源，見表2。

表2 主要結果的meta分析及亞組分析

2.4次要結果

2.4.1ROM 共4項研究[16,18,20-21]報道了踝關節(jié)ROM，均被納入meta分析。總異質性檢驗結果為I2=93%，P<0.001，采用隨機效應模型合并MD值，研究組踝關節(jié)ROM較對照組大(MD=5.56,95%CI：0.98～10.14,P=0.02)。見表3。

2.4.2GMFM-88 共4項研究[15-18]報道了GMFM-88，均被納入meta分析。異質性檢驗結果為I2=35%，P=0.20，故采用固定效應模型合并MD值。結果顯示，研究組GMFM-88較對照組評分高(MD=4.88,95%CI：4.32～5.43,P<0.001)。見表3。

2.4.3足底壓力 共4項研究[17-18,20-21]報道了足底壓力，異質性檢驗結果為I2=98%，P<0.001，故采用隨機效應模型合并SMD值。結果顯示，研究組與對照組足底壓力沒有差異(SMD=1.16,95%CI：-1.17～3.49，P=0.33)。見表3。

2.4.4足底面積 共4項研究[17-18,20-21]報道了足底壓力，異質性檢驗結果為I2=93%，P<0.001，故采用隨機效應模型合并SMD值。結果顯示，研究組足底面積較對照組大(SMD=2.31,95%CI：1.03～3.60,P<0.001)。見表3。

2.4.5步長 共3項研究[16-17,19]報道了步長，異質性檢驗結果為I2=0%，P=0.79，采用固定效應模型合并MD值。結果顯示，研究組步長較對照組長(MD=0.04,95%CI：0.03～0.05,P<0.001)。見表3。

2.4.6步速 共3項研究[16-17,19]報道了步長，異質性檢驗結果為I2=78%，P=0.01，采用隨機效應模型合并MD值。結果顯示，研究組步速較對照組快(MD=0.06,95%CI：0.01～0.12,P=0.03)。見表3。

表3 次要結果的meta分析

2.5發(fā)表偏倚 納入研究不足10篇，漏斗圖無法用于評估發(fā)表偏倚。

3 討 論

ESWT在中樞神經系統(tǒng)疾病導致的肌肉痙攣的治療中取得了良好的效果，例如多發(fā)性硬化[22]、腦卒中[23-24]等，但是在CP中的有效性仍缺乏證據。本研究納入了最新的比較ESWT與常規(guī)方法治療CP肌肉痙攣療效的研究，meta分析結果顯示ESWT可以改善CP患兒小腿三頭肌痙攣程度，MAS較常規(guī)治療更低。由于異質性較大，我們按照研究地區(qū)、探頭類型和治療周期進行亞組分析和meta回歸，沒有找到異質性來源。分析異質性來源：(1)每篇研究納入的患兒的年齡段不同，ESWT參數亦不相同，造成研究臨床異質性較大；(2)大部分納入的隨機對照研究并未詳細描述盲法及分配隱藏，同時結局的測量也未標準化，例如GONKOVA等[20]及AMELIO等[21]測量了被動關節(jié)ROM，而贠國俊等[16]和張智等[18]未詳細描述。

ESWT對肌肉痙攣的確切作用機制尚未明確，但已提出了多種可能性。MORI等[25]認為，ESWT減低肌張力最可能的機制是對局部肌纖維和結締組織產生機械刺激，從而緩解其肌肉痙攣。ESWT可促使一氧化氮的合成，一氧化氮在中樞神經系統(tǒng)具有非常重要的生理作用，并且干預反射介導機制，調節(jié)中樞對脊髓牽張反射的調控，到達緩解其肌肉痙攣的癥狀[26]。對大鼠的研究表明，ESWT可以改善局部微循環(huán)，提高組織灌注，升高血氧飽和度[27]，亦可影響神經肌肉接頭，使乙酰膽堿受體變性、數量減少，誘導肌肉活動電位閾值下降從而緩解肌肉痙攣[28]，同時ESWT可以增強神經營養(yǎng)因子的表達，促進了巨噬細胞和Schwann細胞的活性，從而影響神經功能重建[29]。雖然納入的研究均一致認為ESWT可以改善肌肉痙攣，但每個研究治療周期不盡相同，并未分析ESWT療程與療效的關系。PARK等[30]分析了療程與療效的關系，他們認為3次ESWT后肌肉痙攣改善比只做1次治療更有效。CORRADO等[31]分析了ESWT對痙攣性肌肉的作用持續(xù)時間，結果發(fā)現(xiàn)ESWT對MAS評分的影響在治療后的第13周最為明顯，此后直到第24周，效果逐漸下降。

痙攣是上運動神經元病變后大腦高級中樞調控脊髓牽張反射障礙，導致肌肉間歇性或持續(xù)性不自主激活，引起肌肉和結締組織的機械特性發(fā)生變化，主要表現(xiàn)為腱反射增強、肌張力增加的現(xiàn)象[32]。如果痙攣未得到有效控制，痙攣肌群會持續(xù)過度活動，而拮抗肌群則會持續(xù)被動牽伸，如此反復可導致患兒明顯的運動受限和姿勢異常，繼發(fā)關節(jié)攣縮或骨骼畸形[3]。本研究同時分析了ESWT對CP患兒踝關節(jié)ROM、GFMF-88、足底壓力、足底面積、步長和步速的影響，分析結果顯示，除了足底壓力之外，其余指標均有更明顯的改善。說明CP患兒肌肉痙攣若得到有效控制，就可以有效改善患兒主動行走的能力，防止繼發(fā)關節(jié)攣縮或骨骼畸形。

本研究有如下的局限性：(1)納入的研究數和每項研究的人數較少，不能真實代表總體CP肌肉痙攣的療效；(2)雖然納入研究均為隨機對照實驗，研究質量差異較大，可能造成較大的異質性，這也提示醫(yī)務工作者有必要開展高質量的隨機對照研究；(3)痙攣的機制復雜，至今未明確病因，ESWT治療CP肌肉痙攣尚處于探索階段，僅能提取MAS、ROM、GMFM-88等幾個指標進行meta分析，安全性的報道較少，無法提取不良反應等指標，不能對療效作出全面的評價，提醒研究人員采用更多指標評價療效，得出精確的判斷。

綜上所述，ESWT可以改善CP患兒小腿三頭肌痙攣程度、踝關節(jié)ROM、粗大運動功能及和步態(tài)，但是由于原始研究證據等級較低、異質性大，結論并不穩(wěn)健。為進一步驗證ESWT在CP肌肉痙攣治療的有效性，下一步的研究應該集中在以下幾點：(1)設計高質量大樣本的隨機對照研究；(2)闡明ESWT治療肌肉痙攣的確切作用機制；(3)確定ESWT治療肌肉痙攣的最佳治療方案，研究療效與治療頻率或能量水平的關系；(4)探索結合ESWT與常規(guī)肌肉痙攣療法是否可以增加療效，例如與A型肉毒毒素的聯(lián)合使用。