黃體酮治療先兆流產(chǎn)有效性的真實世界研究

張琳，林建昌，肖大立，鄧貴華

（廣東省婦幼保健院1.藥學部；2.監(jiān)察室；3.醫(yī)務科，廣東廣州 510010）

先兆流產(chǎn)是指妊娠28周前出現(xiàn)的陰道出血、下腹痛或宮腔積血等臨床表現(xiàn)。黃體在卵巢中產(chǎn)生的黃體酮是準備子宮內(nèi)膜植入胚胎所必需的，雖然補充黃體酮可有效預防或治療部分高危女性流產(chǎn)，但不應視其為靈丹妙藥[1-2]。2015年中國發(fā)布的《黃體支持與孕激素補充共識》指出[3]：對于B超提示宮內(nèi)妊娠患者，出現(xiàn)下腹痛、陰道流血或宮腔積血等先兆流產(chǎn)的典型臨床表現(xiàn)，符合應用黃體支持的指征。而對于不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)，共識認為排卵后3 d開始至孕10周應用孕激素補充。盡管國內(nèi)外陸續(xù)出臺了黃體支持及孕激素補充相關的指南和共識，但據(jù)了解，臨床對于先兆流產(chǎn)患者的常見保胎治療現(xiàn)狀基本分為3種：（1）一旦發(fā)現(xiàn)孕酮值低，無論是否合并臨床癥狀，均給予黃體支持；（2）既往有自然流產(chǎn)史、多囊卵巢綜合征史的患者，均在排卵后給予黃體支持；（3）部分臨床醫(yī)師認為順其自然，不予用藥。因此，本文對2019年9月－2020年9月在廣東省婦幼保健院分娩的先兆流產(chǎn)患者使用黃體酮的有效性運用真實世界研究方法（real world study,RWS）進行分析，以調(diào)查黃體酮治療先兆流產(chǎn)的有效性，并進一步探討不同孕周使用黃體酮和不同劑型的黃體酮對妊娠結局以及臨床癥狀的影響，為黃體酮臨床合理應用提供參考。

獲獎的這枚腕表是一枚計時碼表，不同的是，腕表的兩個碼表按鈕分別設置在了10點和2點鐘位置。日期也采用了中央指針指示，乍一看仿佛是一枚高復雜的雙追針計時碼表。

1 材料與方法

1.1 納入標準與排除標準

納入標準：（1）單胎妊娠；（2）診斷為先兆流產(chǎn)；（3）除了黃體酮以外，未使用其他孕酮治療和保胎治療。

排除標準：對黃體酮有禁忌證者、肝腎功能不全者、心腦血管疾病者均不納入研究。

1.2 研究方法與內(nèi)容

采用RWS中注冊登記研究法，其中患者、開醫(yī)囑的醫(yī)師以及數(shù)據(jù)收集者均采用盲法。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）和臨床合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)（PASS）對我院2019年9月－2020年9月期間住院部收治的先兆流產(chǎn)患者的基本信息（包括姓名、年齡、孕齡等）、用藥情況、給藥途徑、孕酮數(shù)值、妊娠結局等信息進行登記和提取。根據(jù)患者的風險狀態(tài)及其生物物理學表現(xiàn)，將患者分為觀察組（本次妊娠宮頸管縮短或有復發(fā)性流產(chǎn)史）和對照組，比較兩組患者使用黃體酮后的妊娠結局、孕酮變化以及不同孕周使用黃體酮、不同劑型的黃體酮對臨床癥狀改善、流產(chǎn)率的影響。

1.3 患者基本情況

先兆流產(chǎn)臨床主要表現(xiàn)為陰道流血、下腹痛，如果不進行治療可能進一步發(fā)展為不全流產(chǎn)和完全流產(chǎn)。妊娠早期，孕酮主要由卵巢黃體產(chǎn)生，良好的黃體功能對維持妊娠至關重要。孕10周以后，黃體逐漸萎縮由胎盤分泌替代，胚胎滋養(yǎng)層分泌孕酮和雌激素來維持妊娠，因此如果孕酮水平低，就無法維持正常妊娠。

707例妊娠中期患者不同的黃體酮療程妊娠結局（分娩孕周>34周的活產(chǎn)率）比較:用藥4周的活產(chǎn)率達71.5%，高于用藥1周和2周的活產(chǎn)率（P<0.01），用藥1周的比2周的活產(chǎn)率高（P<0.05），而用藥48 h的活產(chǎn)率最低（P<0.01）。見表4。

表1 參與者的人口統(tǒng)計學和基線特征Table 1 Demographic and baseline characteristics of partici‐pants[n(%)]

1.4 統(tǒng)計學處理

1 910 名例均有給藥途徑信息，肌肉注射黃體酮注射液者最多（1 340例，占70.2%），其次為黃體酮陰道緩釋凝膠（340例，占17.8%），口服黃體酮軟膠囊最少（320例，占12.0%）。比較黃體酮不同給藥途徑對妊娠結局和癥狀緩解時間的影響，結果顯示，經(jīng)肌注黃體酮治療的患者自然流產(chǎn)率最低（占11.9%），但3組間比較差異無統(tǒng)計學意義，肌注黃體酮、口服黃體酮軟膠囊和陰塞黃體酮凝膠對止血時間、腰痛、腹痛緩解時間差異亦無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

2 結果

2.1 觀察組和對照組療效比較

觀察組和對照組經(jīng)黃體酮治療后孕酮水平均有上升，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。活產(chǎn)率比較：觀察組分娩孕周>34周的活產(chǎn)率為55.5%（527/950，其中本次妊娠宮頸管縮短和復發(fā)性流產(chǎn)者分別占55.9%和55.0%），對照組為46.1%（442/960），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.035）；觀察組分娩孕周<34周的活產(chǎn)率9.7%（92/950，其中宮頸管縮短和復發(fā)性流產(chǎn)者分別占9.4%和10.0%），對照組為9.0%（86/960），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.080）；自然流產(chǎn)率比較：觀察組為18.0%（171/950，其中妊娠宮頸管縮短和的復發(fā)性流產(chǎn)者分別占19.0%和16.7%），對照組為27.1%（260/960），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.024）。見表2。

選擇觀察組950例患者，分析比較在妊娠早期（<10周）、中期（10～24周）、晚期（>24周）使用黃體酮對妊娠結局的影響。結果表明妊娠中期使用黃體酮自然流產(chǎn)率最低（占21.8%），分娩孕周>34周的活產(chǎn)率最高（占55.5%）；無論是在妊娠早期、中期還是晚期使用黃體酮，對臨床癥狀消失時間影響不大。見表3。

表2 兩組經(jīng)黃體酮治療后孕酮水平和療效（活產(chǎn)率和流產(chǎn)率）比較Table 2 Comparison of progesterone level and curative effect（live birth rate and abortion rate）between the two groups after progesterone treatment

2.2 黃體酮使用時機對妊娠結局和癥狀緩解的影響

首先，高校擴招政策對城鄉(xiāng)居民受教育程度均產(chǎn)生了顯著的正向影響。其中，高校擴招政策對城鎮(zhèn)居民受教育年限產(chǎn)生的局部處理效應為0.6年左右，對農(nóng)村居民受教育年限的局部處理效應為0.2年左右，說明高校擴招政策對提高城鎮(zhèn)居民受教育程度的作用更為明顯。

表3 950例觀察組患者不同孕周使用黃體酮對妊娠結局及療效的影響Table 3 Effect of progesterone on pregnancy outcome and curative effect in 950 cases of observation group of patients with different gestational weeks[n(%)]

2.3 妊娠中期黃體酮使用時長對妊娠結局的影響

筆者作為陜西農(nóng)墾集團朝邑農(nóng)場有限公司外派到蘇墾農(nóng)發(fā)新洋分公司掛職的干部，全程參加了新洋分公司2018年三秋工作。新洋分公司運用現(xiàn)代公司化管理模式，依靠科技創(chuàng)新，落實關鍵技術措施，發(fā)展現(xiàn)代農(nóng)業(yè)。新洋分公司發(fā)展現(xiàn)代農(nóng)業(yè)的公司化管理模式，值得陜西農(nóng)墾借鑒學習。

表4 707例妊娠中期患者不同用藥時長對妊娠結局的影響Table 4 Effect of different medication duration on pregnancy outcome in 707 cases of mid pregnancy

2.4 不同劑型的黃體酮對妊娠結局和療效的影響

采用Excel軟件整理數(shù)據(jù)，采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件分析，計數(shù)資料以百分數(shù)表示，計量資料用±s表示，組間比較采用Student'st檢驗，組內(nèi)比較單樣本配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表5 使用不同劑型黃體酮制劑對妊娠結局和療效的影響Table 5 Influence of different dosage forms of progesterone on pregnancy outcome and curative effect(n=1 910,±s)

表5 使用不同劑型黃體酮制劑對妊娠結局和療效的影響Table 5 Influence of different dosage forms of progesterone on pregnancy outcome and curative effect(n=1 910,±s)

黃體酮制劑類型黃體酮注射液黃體酮軟膠囊黃體酮陰道凝膠n(%)1 340(70.2)230(12.0)340(17.8)自然流產(chǎn)率[n(%)]160(11.9)30(13.0)57(16.7)止血時間/h 3.14±1.35 3.25±1.45 3.23±1.31腹痛緩解時間/h 3.04±1.33 3.15±1.12 3.22±1.33腰痛緩解時間/h 3.09±1.16 3.19±1.42 3.20±1.28治療前平均孕酮水平/（ng·mL-1）65.98±5.43 67.46±4.46 65.68±4.48治療后平均孕酮水平/（ng·mL-1）95.67±8.62 89.97±5.42 87.97±7.62

3 討論

共注冊登記患者2 340例，排除不符合標準的430例，最終納入1 910例，年齡為22～40歲，平均年齡（28.6±4.6）歲；孕次1～3次，平均孕次2.5±0.9；孕周8～28周。1 910例患者均被診斷為先兆流產(chǎn)，其中觀察組950例（宮頸管縮短510例，復發(fā)流產(chǎn)史440例），對照組960例。兩組基線資料比較差別無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具可比性。見表1。

我國2015年由中華醫(yī)學會發(fā)布的《黃體支持與孕激素補充共識》中明確指出先兆流產(chǎn)的患者符合應用黃體支持的指征。但是國外有研究認為，對于流產(chǎn)次數(shù)小于1次的孕產(chǎn)婦來說，于孕早期給予黃體酮治療并不能顯著提高活產(chǎn)率[4]。目前國內(nèi)對于黃體酮的應用，更多是憑經(jīng)驗，甚至“憑感覺”。因此，本文對黃體酮用于先兆流產(chǎn)的有效性進行了真實世界數(shù)據(jù)研究，結果表明對于既往有反復流產(chǎn)史的女性及本次妊娠中超聲檢查顯示宮頸管縮短的女性，補充黃體酮后妊娠分娩>34周的活產(chǎn)率達55.5%，自然流產(chǎn)率為18.0%，能改善妊娠結局。

Hg2+是一種污染環(huán)境的重金屬元素，汞離子熒光探針作為一種具有高靈敏度、高選擇性、簡便易操作的檢測手段，具有極大的發(fā)展空間。但是目前大多數(shù)汞離子探針對汞離子的檢測需在有機溶劑含量較高的溶液中進行，這大大限制了汞離子熒光探針的應用。在純水介質中進行識別的報道較少，而在環(huán)境檢測以及生物體系中Hg2+的識別通常需要在純水介質中進行，這就需要對汞離子熒光探針進行改進，使其更加適用于水相中汞離子的檢測。另外，將探針試紙化，提高探針的重復利用率和靈敏度，縮短檢測時間依然是汞離子熒光探針研究的方向。

孕酮在整個孕期都對胎兒的發(fā)育有著很重要的影響，在孕早期的時候胎兒剛剛發(fā)育，孕酮低容易出現(xiàn)流產(chǎn)現(xiàn)象，而在孕中期孕酮和宮內(nèi)胎盤的發(fā)育有著很重要的關系，孕酮低時很有可能因為胎盤發(fā)育不好而導致胎兒停育的現(xiàn)象，孕晚期孕酮較低時就容易出現(xiàn)胎兒早產(chǎn)的現(xiàn)象[5]。對于本次妊娠宮頸管縮短或者有復發(fā)流產(chǎn)史的患者在不同孕周使用黃體酮注射液的效果也不同，本研究結果顯示孕早期組的自然流產(chǎn)率為35.0%，孕晚期組的自然流產(chǎn)為23.3%，而孕中期組的自然流產(chǎn)率為21.8%。相比于妊娠早期和晚期的自然流產(chǎn)率，孕中期使用黃體酮降低流產(chǎn)率的效果更好。在孕中期的患者，使用黃體酮1周和4周的保胎效果較佳。

黃體酮的用藥途徑一直是國內(nèi)外婦產(chǎn)科討論的焦點問題，肌肉注射黃體酮生物利用度較高，但操作較為麻煩，注射部位容易出現(xiàn)紅腫、硬結、痛癢等不良反應，患者用藥依從性較低[6]。隨著現(xiàn)代生產(chǎn)工藝水平的提高,有了可供口服的黃體酮膠囊和黃體酮陰道用緩釋凝膠，可免除因肌肉注射引起的疼痛和提高患者用藥依從性，但是使用不同劑型的黃體酮對治療先兆流產(chǎn)的效果是否一樣一直也是被關注的問題。本研究結果表明，肌注黃體酮自然流產(chǎn)率較低，但與口服黃體酮膠囊和陰道用緩釋凝膠比較未顯示差異有顯著性；不同劑型的黃體酮制劑臨床癥狀消失時間比較，肌注黃體酮注射液止血時間、腹痛緩解時間、腰痛緩解時間均短于其他劑型，這可能與肌內(nèi)注射是直接進入血液循環(huán)作用有關，但研究未顯示差異有顯著性。口服黃體酮膠囊或黃體酮陰道用緩釋凝膠給藥方便，且能免除患者打針的痛苦，從而增強患者的依從性，減少不良反應的發(fā)生，值得在臨床推廣應用。