關于《中國藥典》2020版一部兒科用中成藥用藥合理性的探討

周澤琴，蔡延渠，梁素娌

（1.深圳市中西醫結合醫院，廣東 深圳 518000；2.廣東藥科大學中藥開發研究所，廣東 廣州 510006）

隨著科技的發展、制劑工藝的提高，中成藥品種日益豐富，為臨床用藥提供了更多的選擇。但近年來，中成藥的不良反應報道也日漸增多[1-4]，療效不如湯劑，除制劑工藝等原因外，用量偏小也是一個重要因素[5-8]。兒童正處在生長發育階段，肝臟解毒功能不足，腎臟排泄功能不足，藥物在組織內的分布及小兒對藥物的反應與成人不同[9]，兒童用藥劑量尤為關鍵，是決定其有效和安全的重要因素。《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）不僅是藥品質量控制和保障公眾健康的有效工具，同時對規范行業秩序、引導產業發展等方面都具有重要作用[10-11]。《中國藥典》是藥品研制、生產、使用和監督管理等相關單位均應遵循的法定技術標準。2020年版《中國藥典》無論是在品種收載、標準增修、限度標準設定，還是在藥品及輔料標準體系的完善、質控水平方面都得到了整體提升，以其收載的兒科中成藥為研究對象進行統計分析，具有一定參考價值，可較好地反映現階段兒科中成藥的基本情況。

本文以《中國藥典》2020年版一部收載的兒科用成方制劑和單味制劑為研究對象，探討目前兒科用中成藥在用量方面存在的問題，以期為《中國藥典》的修訂及兒科用中成藥的研發設計提供參考。

1 資料與方法

《中國藥典》2020年版一部共收載成方制劑和單味制劑1 607個，將制劑名包含“兒童、小兒”；“功能與主治”項涉及“兒童、小兒”的表述；“用法與用量”項涉及兒童用量的制劑作為此次研究內容，合計223個，對其“用法與用量”的表述進行歸納與統計。

根據制劑項下“處方”“制法”“用法與用量”“規格”提供數據進行單味藥的日服用量計算。具體計算方法如下：

制劑中單味藥日服用量=（該單味藥處方用量/制劑總量）×制劑日服用量。

《中國藥典》2020年版一部藥材與飲片“性味與歸經”項下標注含“大毒”、“有毒”、“小毒”的中藥共84種，對于處方中含有毒性中藥的制劑，計算其制劑中單味藥日服用量，與對應中藥“用法與用量”項下規定用量進行對比分析；對于處方的君藥，計算其制劑中單味藥日服用量，與對應制劑中單味藥日服用量進行對比分析。

2 結果與分析

2.1 兒童用藥無確切用藥劑量

對篩選出的223個兒科用方劑的用法用量表述進行歸納整理，結果發現：對兒童的用法與用量以“酌減”“酌增”“酌量”等表述的共有136個，占比61.00%。而這136個沒有確切用藥劑量的方劑中，含有毒性藥材的方劑有安腦丸、小兒至寶丸、小金丸等合計33個，占24.26%。例如，安腦丸具有清熱解毒、鎮驚熄風等功效，用于高熱神昏、抽搐驚厥等。處方含有“朱砂、雄黃”毒性藥材，但在《中國藥典》用法與用量項下，對兒童的用量并無明確表述，僅有“小兒酌減或遵醫囑”。另外，小兒至寶丸，方中含全蝎、雄黃、朱砂等藥材，具有疏風鎮驚、化痰導滯的功效，常用于小兒風寒感冒、發熱鼻塞、咳嗽痰多、嘔吐泄瀉等。按藥典規定用法用量：口服。1次1丸，1日2～3次，即所有兒童不分年齡、體重均按照此法服用即可，如此對于用藥劑量的設置顯然不夠嚴謹與合理。

2.2 君藥按標示用法劑量不足

中藥用量是中醫臨床實踐經驗積累的結晶，在中醫臨床辨證準確、治則治法正確的前提下，恰當的用藥劑量是取得預期療效的關鍵。藥典未對兒童用量進行具體規定，本研究數據以藥典成人日用量作輔佐參考。在223個兒科用中成藥方劑中，按上述“制劑中單味藥日服用量”公式計算，君藥最大日用量仍未達到藥材標示最小日用量的方劑有87個，占39.01%。太子參具有益氣健脾、生津潤肺的功效，作為兒寶顆粒、健胃消食片、腎衰寧膠囊的君藥，藥典標示用法與用量為9～30 g。兒寶顆粒標示用法為：1~3歲1次5 g或4.5 g(低蔗糖型），4~6歲1次7.5 g或6.8 g(低蔗糖型），6歲以上1次10 g或9 g(低蔗糖型），1日2~3次。按最大服用量計算：1次10 g，1日3次，君藥太子參日服用量為3.6 g。而最小服用量為：1次5 g，1日2次，君藥太子參日服用量為1.2 g。同理計算可知，健胃消食片中君藥太子參的日服用量為0.86~2.57 g，腎衰寧膠囊則為3~6 g，均小于藥典標示的9~30 g。再如，葛根具有生津止渴、升陽止瀉的作用，是小兒瀉痢片的君藥，用法用量：口服。1歲以下1次1片，2~3歲1次2~3片，4歲以上1日4~6片，1日4次。可知，按最大服用量計算，葛根日服用量為0.9 g，而按最小服用量計算，僅0.15 g，與葛根標示用量10~15 g相比，相差近百倍。君藥日劑量小于藥材標示最小用量的方劑例舉于表1。

表1 《中國藥典》君藥日劑量小于藥材標示最小用量的方劑例舉Table 1 Prescriptions about maximum daily dosage less than minimum effective dose of gentleman medicine in Chinese Pharmacopoeia

2.3 含毒性藥材按標示用法劑量超量

223個兒科方劑處方組成按其含有的毒性藥材進行分類，結果見表2。含毒性藥材的兒科用方劑共有67個，占30.04%。方劑含有的毒性藥材主要集中在雄黃、朱砂、全蝎及有小毒的苦杏仁。以雄黃為例，雄黃主含二硫化二砷,辛溫,有毒。本次統計，小兒化毒散、小兒驚風散、安宮牛黃丸等19個兒科用方劑中含有雄黃。按上述“制劑中單味藥的日服用量”公式計算雄黃的日服用量范圍，雄黃日服用量超過規定用量上限的方劑共有8個，具體如下，小兒驚風散：0.233 5 g；小兒清熱片：0.094 0~0.282 0 g；安腦丸：0.093 4~0.373 8 g；牛黃凈腦片：0.336 0~0.672 0 g；局方至寶散：0.069 4~0.277 8 g；安宮牛黃散：0.040 0～0.160 0 g；安宮牛黃丸：0.042 0~0.167 0 g；醫癇丸：0.075 0~0.112 5 g，而《中國藥典》規定雄黃用法用量為0.05~0.1 g，其中，牛黃凈腦片按藥典標示用量服用，最小日服用量超過單味藥材最大日限量的3倍，最大日服用量超過日限量6倍。早在《神農本草經》中就有雄黃入藥的記載，將含毒性藥材的中成藥用于兒童在臨床也十分常見，但仍存在較大的安全隱患。近年來關于毒性中藥的不良反應報道愈見頻繁[12-15],根據大量研究證實，大劑量或長期應用雄黃，可引起機體多臟器的毒性[16-19]，如肝臟、腎臟、神經系統、皮膚、胎兒發育等損害。

表2 《中國藥典》兒科用中成藥含毒性藥材的方劑統計Table 2 Prescription statistics of pediatric Chinese traditional medicine containing toxic ingredients in Chinese Pharma‐copoeia

2.4 使用療程表述不完善

服藥療程是合理用藥的重要環節之一，服藥時間過短可能導致病情反復，服藥時間過長則可能發生不良反應。《中國藥典》兒科用中成藥的用藥療程統計見表3。在223個兒科用中成藥方劑中，對用藥療程未作規定的方劑就有212個，占95.07%，其中，含毒性藥材的方劑有66個，占31.13%，對于此類方劑，若長時間的服用更易造成有毒重金屬的蓄積，用藥療程的指導及限制則十分必要。

表3 《中國藥典》兒科用中成藥對用藥療程無表述的方劑統計Table 3 Prescription statistics of pediatric Chinese tradi‐tional medicine with no indication of medication course in Chinese Pharmacopoeia

3 結論與討論

3.1 完善處方用量標示十分必要

藥物劑量是取得臨床良好療效的關鍵。醫者遣方配藥能否獲得良效，除切中病機、配伍精當外，關鍵在于用量的選擇。如日人渡邊熙氏所說：“漢藥之秘不告人者，即在藥量。”縱觀經方，不僅選藥精確，結構嚴謹，方中每味藥的用量都是經過無數次臨床實踐的總結。現今，臨床方劑成藥化研究過程中多偏重新劑型的研發及工藝的優化，而往往忽視了最核心的劑量設計，服用劑量恰是中藥復方制劑安全、有效的核心。中藥制劑成藥化發展中，在保障臨床安全有效的前提下，適應工業化大生產的需求，仍需要政府、企業及科研人員在應用研究上更好地配合，在產品化、標準化及現代應用等環節展開更為具體的研究與探討，將我國中醫藥傳承與發展落到實處。

3.2 兒科用含毒性藥材中成藥用藥劑量需更嚴謹

醫學界以0～14歲的兒童為兒科的研究對象。高等醫藥院校教材《兒科學》里把兒童按年齡分為7個時期，用藥劑量的計算則包括按體表面積計算、按年齡計算、根據成人體重折算等，根據患者病情和用藥目的調整。患兒的年齡、體重關乎用藥劑量，這是在兒科疾病治療的臨床實踐中需要明確的信息。但《中國藥典》2020年版一部中兒科用中成藥基本都是依照傳統的年齡方法計算患兒的用藥量。人體的基礎代謝、腎小球濾過率等與體表面積的關系更為密切，對于安全范圍窄、毒性較大的藥物，按體表面積計算劑量更為合理。含有毒性成分的中成藥在中醫以及中西醫結合臨床治療中發揮著重要作用，應用有毒中藥治療急重癥更是中醫藥的一大特色。在223個兒科用中成藥方劑中，有67個含有毒性的藥材的中成藥，占30.04%，并且都是按照傳統的年齡方法計算患兒的用藥量。兒童作為一個具有特殊生理特點的群體，由于其正處生長發育期，機體各系統、各器官的功能尚未完善，對藥物的耐受性較差，敏感性較強，極易發生藥源性危害[20-22]。因此，兒科用藥的安全性要求遠遠高于成年人群用藥。但是，目前缺乏含有毒性成分的中成藥對患兒產生影響的再評價研究。成人體內獲得藥物的資料情況不能簡單地應用在兒童人群，尤其應重視兒科用藥物的使用范圍和劑量，使其用藥的安全性和有效性均得到有效的保障。

3.3 中成藥處方劑量仍需加強佐證

最早于《素問》中就有描述“主病之謂君，佐君之謂臣，應臣之謂使”，《方劑學》教材將君藥定義為：“針對主病或主證起主要治療作用的藥物”。君藥無疑是一個方劑中的主角或核心，作用舉足輕重，無可替代。例如，少陽感冒顆粒由小柴胡湯加青蒿而成，主治外感病邪犯少陽證，仲景原方：柴胡半斤，黃芩三兩，人參三兩，半夏半升（洗），甘草（炙），生姜各三兩（切），大棗十二枚（擘）。上七味，以水一斗二升，煮取六升，去滓，再煎取三升。溫服一升，日三服。可知，方中君藥柴胡日服用量為24 g，而按《中國藥典》少陽感冒顆粒項下日服用量計算，則為2.2 g，君藥用量與原方相差10倍有余。醫生運用經方治病，往往未能取得治療效果，究其原因，并非選錯經方，而是忽視方中用量，用量主導經方效用，只有合理的選定劑量，才能切中病變證機。

3.4 中成藥用藥療程缺失嚴重

療程是兒童應用中成藥所需要關注的重要因素之一。在223個兒科用中成藥方劑中，僅11個方劑對用藥療程作出描述，約占5%。而目前大多數醫療機構將中成藥納入西藥的管理范疇，大多數中成藥也由西醫生開具[23-25]，對其用藥療程基本按照《處方管理辦法》執行，門診處方不超過7 d用量，對于慢病患者處方用量適當延長至30 d。實際上，中成藥是指根據療效確切、應用廣泛的處方、驗方或秘方，以中藥材為原料配制加工而成的藥品，屬中藥范疇。其用藥療程應該由患者疾病情況和藥物治療特點決定[26]。早在《傷寒論》中桂枝湯“汗出病差，停后服，不必盡劑。若不汗，更服依前法”、梔子豉湯“得吐者，止后服”等就有對服藥療程作出描述。傳統中醫治則的用藥療程不同于西醫相對固定的天數，小兒稚體嬌嫩，病情變化快，更需要隨證權變，若能對停藥時機及用藥療程進行詳細表述，既為醫生處方用提供參考，也方便患兒家長選用非處方中成藥。對于含制川烏、雄黃、朱砂等毒性藥材的中成藥，盡管這些成分在制劑中占比含量很小，若長期服用，也同樣存在中毒的風險，如相關部門能組織基礎研究，總結臨床經驗，提供最長用藥時間限制作為醫生臨床用藥參考，可有效減少此類藥物蓄積中毒風險。